Ο ρόλος του φλοιομεσομεταιχμιακού συστήματος σε πειραματικά πρότυπα στρες

Abstract

Depression is a serious psychiatric disease, twice as prevalent in women than men. The hippocampus and prefrontal cortex (PFC) are two brain regions implicated in the disease. They are connected in a reciprocal manner: whereas the hippocampus projects directly to the PFC, a polysynaptic pathway that passes through the nucleus reuniens (RE) of the thalamusrelays inputs from the PFC to the hippocampus. The present study demonstrates that lesioning and/or inactivation of the RE reduces coherence in the PFC–hippocampal pathway, provokes an antidepressant-like behavioral response in the forced swim test (FST) and prevents, but does not ameliorate, anhedonia in the chronic mild stress (CMS) model of depression. RE lesioning before CMS abrogates the well-known neuromorphological and endocrine correlates of CMS. We further evaluated the role of RE in the FST in relation to sex and antidepressant treatment. In behavioral correlates of the test, lesion of the RE resulted in increased active, swimming behavior and decreased passive, immobility duration in both sexes. Antidepressant treatment reduced passive behavior, however not in lesioned male animals. Activation of the PFC and hippocampus after FST, measured by cFOS immunoreactivity, was increased in female animals, however activation of RE was lower compared to males. The effects of sex and antidepressant treatment was more evident in the left part of the PFC, while there was no difference between hemispheres in the hippocampus.In summary, this work highlights the importance of the reciprocal connectivity between the hippocampus and PFC in the establishment of stress-induced brain pathology and suggests a role for the RE in promoting resilience to depressive illness. Moreover, sex is highlighted as a pivotal factor not only in behavioral and treatment response in FST, but in circuit connectivity and activation as well.

H κατάθλιψη είναι μία σοβαρή ψυχιατρική διαταραχή, με διπλάσια επίπτωση στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες. Ο ιππόκαμπος και ο προμετωπιαίος φλοιός (PFC) είναι δύο περιοχές που εμπλέκονται σε αυτή τη νόσο. Αυτές οι περιοχές συνδέονται αμφίδρομα: ο ιππόκαμπος προβάλλει απευθείας στον PFC, αλλά ο PFC προβάλλει στον ιππόκαμπο μέσω μιάς πολυσυναπτικής οδού που διέρχεται του nucleus reuniens (RE), οποίος και αναμεταδίδει τις εισόδους του από τον PFC προς τον ιππόκαμπο.Στην παρούσα μελέτη, παρουσιάζεται ότι η καταστροφή ή η απενεργοποίηση του RE μειώνει τη συνοχή στην επικοινωνία PFC – ιπποκάμπου, εμφανίζει ένα αντικαταθλιπτικόμορφο συμπεριφορικό αποτέλεσμα στο πρότυπο εξαναγκασμένης κολύμβησης (ΠEK) και προλαμβάνει, αλλά δεν αντιστρέφει, την ανηδονία στο πρότυπο του χρόνιου ήπιου στρες (ΧΗΣ). Η καταστροφή του RE πριν το ΧΗΣ επίσης προλαμβάνει τις καλώς τεκμηριωμένες νευρομορφολογικές και ενδοκρινικές επιπτώσεις του ΧΗΣ. Επιπλέον, αποτιμήθηκε ο ρόλος του RE στο ΠΕΚ σε σχέση με την αντικαταθλιπτική αγώγη και το φύλο. Η καταστροφή του RE μείωσε την εμφάνιση της παθητικής, καταθλιπτικόμορφης συμπεριφοράς και αύξησε τη διάρκεια της ενεργούς συμπεριφοράς και στα δύο φύλα. Η αντικαταθλιπτική αγωγή επέφερε τη μείωση της καταθλιπτικόμορφης συμπεριφοράς, αλλά όχι στα αρσενικά πειραματόζωα με καταστροφή του RE.H ενεργοποίηση του PFC και του ιπποκάμπου μετά το ΠΕΚ, όπως προσδιορίστηκε από την ανοσοαντίδραση εναντίον της cFOS, ήταν αυξημένη στα θηλυκά σε σχέση με τα αρσενικά, ωστόσο η ενεργοποίηση του RE ήταν αυξημένη στα αρσενικά πειραματόζωα. Οι διαφοροποιήσεις αυτές ήταν πιο εμφανείς στο αριστερό ήμισυ του PFC, αλλά δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ημισφαιρίων του ιπποκάμπου. Συνοπτικά, αυτή η μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία της αμφίδρομης επικοινωνίας μεταξύ του PFC και του ιπποκάμπου στις προκαλούμενες από το στρες παθολογικές αλλοιώσεις του εγκεφάλου. Καταδεικνύει τον πιθανό ρόλο του RE στην ανθεκτικότητα στη νόσο, ενώ παράλληλα αναδεικνύει τη σημασία του φύλου στην αξιολόγηση των κυκλωμάτων του εγκεφάλου και τη συνεισφορά συγκεκριμένων περιοχών.