Η επίδραση των γενετικών πολυμορφισμών rs 4680 COMT, rs 10503253 CSMD1 και rs 1229761 FOXP2 στη λειτουργία Gating και τη γνωστική λειτουργία στο γενικό πληθυσμό και σε υγιή άτομα υψηλού κινδύνου

Abstract

Τhe subject of my thesis is the influence of genetic polymorphisms of three different genes, hazardous non emotional disorders, mainly for the schizophrenia syndrome, on specific endophenotypes, such as the Gating function and cognitive function in the general population and in healthy high-risk individuals. Following an appropriate and modern research strategy, Candidate gene approach, the question was raised in our studies, is whether established schizophrenia risk gene variants affect PPI levels in the general population. This approach would further our understanding of these genes’ functional mechanisms within the human brain. Association of these gene variants with reduced PPI would validate their role as schizophrenia candidate genes and would inform our understanding of the mechanisms through which genes increase the risk for schizophrenia. In the present study, we examined three single nucleotide polymorphisms (SNPs): Polymorphism Rs10503253 of CSMD1 gene is implicated in neurodevelopmental disorders. The risk A allele is associated with schizophrenia and low IQ. The aim of this study was to see effects of polymorphism on PPI / Gating function, intellectual quotient (IQ), working memory (WM), and also, memory and executive functions. The second gene studied is FOXP2. Is implicated in speech and language development. Also, studies conducted in recent years, support the association with autism, ADHD and schizophrenia. The risk G allele of polymorphism Rs1229761 of FOXP2 gene has been shown to correlate with ADHD. The aim of this study was to see effects on Gating function, IQ, cognitive function and traits of personality. The third genetic polymorphism studied is rs4680 of COMT gene, which has been implicated in the disease of schizophrenia. The aim of this study was to verify, in a larger sample of individuals, already proven impact of risk Val allele of this polymorphism on the functioning of the prefrontal cortex.Gene CSMD1: rs 10503253 A/C In the first study for the CDMD1 gene, took part 829 young males, who were recruited from the first wave of cohort LOGOS participants. 779 participants had reliable PPI. Participants were grouped according to their genotype at three categories: CC: 772, CA: 291, AA: 36. The frequency of the C allele corresponded to 1835 individuals and the A allele to 363 individuals with minor allele frequency of 16.5%. The genotypic distribution was in accordance with the equation in Hardy- Weinberg (p=0.19). To reduce data in classified variables, submitted cognitive outcome variables of neuropsychological tests on principal component analysis (PCA). In total, they were included in the analysis 22 key cognitive outcome variables and exported nine dimensions that explain the 77.64% of the total variance. For quantified genotype-phenotype correlations used in QTPHASE program of package UNPHASED 3.1.7. In order to lessen the likelihood of Type I error due to multiple tests, the p-values were corrected by Bonferroni post hoc test (0.05/10=0,005). Thus, the effects of genotype groups on 9 PCA dimensions and IQ with p-values <0.005 are considered statistically significant, and with p values <0.05 referred to only as "proposed significance" for future studies. We also calculated, the power (based on an additive model of inheritance). A sample of 829 subjects and 16.5% frequency of minor allele, we have 80% of the power required for the detection of very small effects on the order of 0.1 (effect size r = 0.1). The risk A allele was associated with poorer performance on measures of general cognitive ability, strategy formation, spatial and visual working memory, set shifting, target detection and planning for problem solving but not for emotional decision making. Most of these effects were dependent on risk A allele dose, with AA and CC homozygotes being the worse and the best respectively, while CA individuals were intermediate. Potential genotype effects in Stroop and verbal memory performance were also suggested by our dataset. These results underline the relevance of the risk A allele to neurocognitive functioning and suggest that its detrimental effects on cognition, may be part of the mechanism by which the CSMD1 mediates risk for schizophrenia.Gene FOXP2: rs 1229761 G/C In the second study, which was conducted for the FOXP2 gene, also took part 829 young males with full cognitive data. 680 participants had reliable PPI. Participants were grouped according to their genotype at three categories: GG: 276, GC: 404, CC: 149. The frequency of G allele corresponded to 956 individuals and allele C to 702 individuals with minor allele frequency of 42.3%. The genotypic distribution, and in this study, was in accordance with the equation in Hardy-Weinberg (p=0.5). We analyzed five phenotypes: PPI/gating function, working memory/strategy from the field of cognition and three personality traits, such as schizotypy, alexithymia and impulsivity. Realized Bonferroni correction, as in the previous study, for controlling Type I error (0.05 /5=0.01). Thus, the effects of genotype groups on the 5 phenotypes with p values <0.01 are considered statistically significant, with p values <0.05 referred to only as "proposed significance." The G allele carriers performed worse (p<0.05) in Spatial Working Memory [Strategy, Total-, Within- and Between- Errors in the difficult 8-box condition]. They also scored higher (p<0.05) in measures of Schizotypy [STQ_Magical Thinking and STQ_Unusual Experiences (p<0.01)] and Impulsivity [BAS_Fun seeking, TCI_Novelty seeking, low scores in EPQ_lie scale]. Finally, they demonstrated a Gating deficit as evidenced by a significant (p<0.01) 3-way interaction in the ANOVA [reduced PPI at the short (30ms) interval with the 85dB prepulse]. The rs1229761 G allele, which has been associated with ADHD, impacts on important intermediate phenotypes such as short interval gating, working memory, strategic thinking, schizotypy and impulsivity in healthy males. These results elucidate the function of the FOXP2 gene in the human brain and suggest that it may be a “hub” for pathological features (gating, cognition, language/thought, impulsivity) common to ADHD, schizophrenia and autism. Gene COMT: rs 4680 Val/Met In the third study for the COMT gene participated 829 young males from the cohort LOGOS with full cognitive data. 779 participants had reliable PPI. Participants were grouped according to their genotype at three categories: Val / Val: 235, Val/Met: 424, Met/Met: 170. The frequency of allele Val corresponded to 894 individuals and the Met allele to 764 individuals with minor allele frequency of 46.1%. The genotypic distribution was in line with expectations at Hardy - Weinberg (p=0.1). To reduce data in classified variables, we submitted the measurements of all the cognitive tests in PCA. Done Bonferroni correction, for the control of Type I error, resulting in p-values <0.005 are considered statistically significant, and <0.05 referred to only as "proposed significance" for future studies. The risk Val allele carriers had significantly lower IQ, worse performance on planning for problem solving without emotional involvement [more time for planning] and increased inattention, before or after the covariance parameters age, education and smoking habits. However, the results did not show dose-dependent effect of the risk Val allele. Regarding PPI, the Val carriers demonstrated lower level of prepulse inhibition only at the intermediate (60ms) interval, in both cases administered prepulses of 75 and 85dB. Remarked repeat of previous findings in PPI/Gating and new findings in IQ, Inattention and Planning of problem solving.

To θέμα της παρούσας διατριβής αφορά την επίδραση των γενετικών πολυμορφισμών τριών διαφορετικών γονιδίων επί ειδικών ενδοφαινοτύπων, όπως είναι η λειτουργία Gating και η γνωστική λειτουργία στο γενικό πληθυσμό και σε υγιή άτομα υψηλού κινδύνου. Τα εν λόγω γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί ως επικίνδυνα για το σύνδρομο της σχιζοφρένειας, καθώς προσδίδουν αυξημένη ευαλωτότητα στην ανάπτυξη μη συναισθηματικού τύπου ψυχικών διαταραχών, όπως είναι, κυρίως, η ανωτέρω αναφερόμενη νόσος. Ακολουθώντας μια ενδεδειγμένη και σύγχρονη στρατηγική έρευνας, την Candidate gene approach, για την προσέγγιση δηλαδή του υποψήφιου γονιδίου, το ερώτημα, το οποίο τέθηκε στις μελέτες μας, είναι εάν οι γονιδιακές παραλλαγές, που αποδεδειγμένα αυξάνουν τον κίνδυνο για το σύνδρομο της σχιζοφρένειας, επηρεάζουν τα επίπεδα της Προπαλμικής Αναστολής (PPI) στο γενικό πληθυσμό. Η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε να διευρύνει την κατανόησή μας αναφορικά με τους λειτουργικούς μηχανισμούς των εν λόγω γονιδίων εντός του ανθρώπινου εγκεφάλου. Η συσχέτιση των γονιδιακών αυτών παραλλαγών με μειωμένα επίπεδα PPI θα μπορούσε να επικυρώσει το ρόλο τους ως γονίδια υποψήφια για τη νόσο της σχιζοφρένειας και να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες, ώστε να κατανοήσουμε τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων τα υπό μελέτη γονίδια αυξάνουν τον κίνδυνο για τη νόσο. Κατά την εκπόνηση των τριών ερευνητικών μελετών εξετάστηκαν τρείς μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs). Ο πρώτος εξ αυτών είναι ο rs 10503253 του γονιδίου CSMD1, ο οποίος ενέχεται στον κίνδυνο εκδήλωσης νευροαναπτυξιακών διαταραχών. Το επικίνδυνο αλλήλιο Α του εν λόγω πολυμορφισμού συσχετίζεται με τo σύνδρομο της σχιζοφρένειας και το χαμηλό δείκτη νοημοσύνης. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να ελέγξουμε τις επιδράσεις του πολυμορφισμού στο PPI/λειτουργία Gating, το νοητικό πηλίκο (IQ), τη μνήμη εργασίας (WM), καθώς επίσης, τη μνημονική και τις επιτελικές λειτουργίες. Το δεύτερο γονίδιο, το οποίο μελετήθηκε είναι το FOXP2. Το παρόν γονίδιο εμπλέκεται στο λόγο και τη γλωσσική ανάπτυξη, ενώ μελέτες που πραγματοποιήθηκαν κατά τα τελευταία χρόνια, υποστηρίζουν τη συσχέτιση του με τον αυτισμό, τη ΔΕΠ-Υ (Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής-Υπερκινητικότητας) και τη σχιζοφρένεια. Το επικίνδυνο αλλήλιο G του πολυμορφισμού rs 1229761 του γονιδίου FOXP2 έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την ευαλωτότητα για την εκδήλωση της ΔΕΠ-Υ. Στόχος της ειδικής αυτής μελέτης ήταν να ελέγξουμε τις επιδράσεις του στη λειτουργία Gating, το δείκτη νοημοσύνης, τη γνωστική λειτουργία και τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της προσωπικότητας. Η τρίτος γενετικός πολυμορφισμός, ο οποίος μελετήθηκε είναι ο rs 4680 του γονιδίου COMT. Ο μονονουκλεοτιδικός αυτός πολυμορφισμός έχει ενοχοποιηθεί για τη νόσο της σχιζοφρένειας. Στόχος της παρούσας ερευνητικής μελέτης ήταν η επαλήθευση, σε μεγαλύτερο δείγμα ατόμων, της ήδη αποδεδειγμένης επίδρασης του επικίνδυνου αλληλίου Val του συγκεκριμένου πολυμορφισμού στη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού.Γονίδιο CSMD1: rs 10503253 A/C Στη πρώτη μελέτη για το γονίδιο CDMD1 συμμετείχαν 829 νέοι άρρενες, οι οποίοι στρατολογήθηκαν από το πρώτο κύμα των συμμετεχόντων της κοόρτης LOGOS. Οι 779 εκ των υποκειμένων του δείγματος είχαν αξιόπιστο PPI. Οι Συμμετέχοντες ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με το γονότυπό τους σε τρεις κατηγορίες: Τους ομοζυγότες ως προς το αλλήλιο C (CC) : 772 υποκείμενα, τους ετεροζυγότες (CA) : 291 υποκείμενα και τους ομοζυγότες ως προς το αλλήλιο A (AA): 36 υποκείμενα. Η Συχνότητα του C αλληλίου αντιστοιχούσε σε 1835 άτομα και του αλληλίου Α σε 363 άτομα με συχνότητα του ελάσσονος αλληλίου 16,5 %. Η γονοτυπική κατανομή ήταν σύμφωνη με τις προσδοκίες κατά Hardy - Weinberg (p = 0.19). Για λόγους μείωσης των δεδομένων σε ταξινομημένες μεταβλητές, υποβάλαμε τις γνωστικές μεταβλητές έκβασης από τις νευροψυχολογικές δοκιμασίες σε ανάλυση κύριων συνιστωσών - Principal Components Analysis ή εν συντομία PCA. Συνολικά, συμπεριελήφθησαν στην ανάλυση είκοσι δύο (22) βασικές γνωστικές μεταβλητές έκβασης και εξήχθησαν εννέα (9) διαστάσεις, οι οποίες εξηγούν το 77.64% της συνολικής διακύμανσης. Για τις συσχετίσεις γονοτύπου-ποσοτικοποιημένων φαινοτύπων χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα QTPHASE του πακέτου UNPHASED 3.1.7. Προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα σφάλματος τύπου Ι, λόγω πολλαπλών δοκιμασιών, οι p τιμές διορθώθηκαν κατά Bonferroni post hoc test (0.05/10 = 0,005). Ως εκ τούτου, οι επιδράσεις των γονοτυπικών ομάδων επί των εννέα (9) PCA διαστάσεων και του δείκτη νοημοσύνης, με p τιμές <0.005 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές, ενώ με p τιμές <0,05 αναφέρονται μόνο ως «προτεινόμενης σημαντικότητας» για μελλοντικές μελέτες. Υπολογίσαμε, επίσης, την ισχύ βασισμένη σε ένα προσθετικό μοντέλο κληρονομικότητας. Επομένως, για δείγμα 829 υποκειμένων και συχνότητα του ελάσσονος αλληλίου 16,5 %, είχαμε 80 % της ισχύος που απαιτείτο για την ανίχνευση πολύ μικρών επιδράσεων της τάξεως του 0.1. (Cohen’s d = 0.205, effect size r = 0.1). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών γονοτυπικών ομάδων ως προς τις δημογραφικές μεταβλητές (ηλικία και εκπαίδευση σε έτη), τον αριθμό των καπνιστών προς τους μη καπνιστές, τις συνήθειες καπνίσματος (αριθμός τσιγάρων ανά ημέρα), καθώς επίσης και τη διάθεση των συμμετεχόντων την ημέρα της χορήγησης των δοκιμασιών, η οποία εκτιμήθηκε ως προς το συναίσθημα του άγχους, την εγρήγορση και τη δυσαρέσκεια μέσω της οπτικής αναλογικής κλίμακας (VAS). Το επικίνδυνο αλλήλιο Α του πολυμορφισμού συσχετίστηκε με χαμηλότερο IQ, με φτωχότερη ικανότητα στη Διαμόρφωση στρατηγικής μέσω της δοκιμασίας για τη χωρική μνήμη εργασίας, καθώς και με μικρότερη επίδοση στη δοκιμασία, η οποία εκτιμά την ικανότητα επίλυσης προβλημάτων χωρίς συναισθηματική εμπλοκή. Στη συγκεκριμένη δηλαδή, δοκιμασία, τα υποκείμενα, τα οποία έφεραν το επικίνδυνο αλλήλιο ανάλωναν λιγότερο χρόνο στον αρχικό σχεδιασμό για την επίλυση προβλημάτων, αλλά είχαν μεγαλύτερους χρόνους κατά την εκτέλεση της δοκιμασίας και έπρατταν περισσότερα λάθη. Το επικίνδυνο αλλήλιο Α, επίσης, συσχετίστηκε με φτωχότερη Γνωστική ευελιξία/ικανότητα εκμάθησης κανόνων και με μικρότερη επίδοση στη Λεκτική μνήμη εργασίας και την παρατεταμένη/εστιασμέμη προσοχή, πριν ή μετά την συνδιακύμανση με τις δημογραφικές μεταβλητές και τις συνήθειες καπνίσματος. Ωστόσο, οι διαφορές που παρουσίασαν οι τρεις γονοτυπικές ομάδες στην παρατεταμένη προσοχή και τη λεκτική μνήμη εργασίας δεν επεβίωσαν μετά τη διόρθωση κατά Bonferroni και αναφέρονται μόνο ως προτεινόμενης σημαντικότητας. Στατιστικά ενδιαφέρον προς παρατήρηση κρίθηκε, επίσης, το αποτέλεσμα ότι δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των γονοτυπικών ομάδων ως προς την μεταβλητή της λήψης αποφάσεων με βάση τη συναισθηματική επεξεργασία πληροφοριών-κινήτρων. Σημειώνεται ότι στις περισσότερες PCA διαστάσεις, όπως είναι η ικανότητα επίλυσης προβλημάτων, η ικανότητα διαμόρφωσης στρατηγικής και η λεκτική μνήμη εργασίας, καθώς και στο δείκτη νοημοσύνης, διαπιστώθηκε μια εξαρτώμενη από το επικίνδυνο αλλήλιο Α επίδραση, ανάλογη της παρουσίας του στο γονότυπο. Επρόκειτο, δηλαδή για μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση, με αποτέλεσμα οι ομοζυγότες ως προς το C αλλήλιο (CC) να εμφανίζουν καλύτερη επίδοση σε σύγκριση με τους ετεροζυγότες (CA), οι οποίοι με τη σειρά τους έχουν θετικότερη επίδοση από τους φέροντες δύο επικίνδυνα Α αλλήλια (AA). Αναφορικά με την επίδραση του γονοτύπου επί των επιπέδων της προπαλμικής αναστολής, παρατηρήσαμε ότι οι ομοζυγώτες ως προς το επικίνδυνο αλλήλιο Α (AA) παρουσίαζαν σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο προπαλμικής αναστολής στα τρία μεσοδιαστήματα μεταξύ προπαλμού-παλμού των 30, 60 και 120ms με χορηγούμενους προπαλμούς έντασης για το καθένα 75 και 85db, σε σύγκριση με τις άλλες δύο γονοτυπικές ομάδες. Ενώ, το επικίνδυνο αλλήλιο Α του πολυμορφισμού επηρεάζει την ικανότητα σχεδιασμού για την επίλυση προβλημάτων μη συναισθηματικού χαρακτήρα, μια διεργασία, η οποία βασίζεται στη λειτουργία του ραχιαίου-πλάγιου προμετωπιαίου φλοιού, εντούτοις δεν φαίνεται να επηρεάζει την ικανότητα σχεδιασμού με βάση την συναισθηματική επεξεργασία πληροφοριών για την λήψη αποφάσεων, η οποία εξαρτάται, κατά κύριο λόγο, από τη λειτουργία του κοιλιακού-πλάγιου/κογχομετωπιαίου φλοιού. Επομένως, ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός είναι πιθανό να μην συσχετίζεται με τις λειτουργίες του κογχομετωπιαίου φλοιού και κοιλιακού-πλάγιου προμετωπιαίου φλοιού, αλλά θα μπορούσε να επηρεάζει τις λειτουργίες του ραχιαίου-πλάγιου προμετωπιαίου φλοιού, τουλάχιστον σε υγιείς άρρενες. Οι επιπτώσεις του επικίνδυνου αλληλίου Α στη νευρογνωστική λειτουργία και τη λειτουργία του αισθητικο-κινητικού ηθμού, αποτελούν τμήμα του παθοφυσιολογικού μηχανισμού μέσω του οποίου το γονίδιο CSMD1 διαμεσολαβεί κίνδυνο για σχιζοφρένεια. Τα ευρήματα αυτά δεν μπορούν να αποδοθούν σε διαφορές στην ηλικία, την εκπαίδευση, τις συνήθειες του καπνίσματος ή την τρέχουσα διάθεση και δεν μπορούν να γενικευθούν σε ευρύτερο ηλικιακό φάσμα ή στο γυναικείο φύλο.Γονίδιο FOXP2: rs1229761G / C Στη δεύτερη μελέτη, η οποία διεξήχθη για το γονίδιο FOXP2, συμμετείχαν, επίσης, 829 νέοι άρρενες από το πρώτο κύμα των συμμετεχόντων της κοόρτης LOGOS με πλήρη γνωστικά δεδομένα. Εξ αυτών, οι 680 είχαν αξιόπιστο PPI. Οι Συμμετέχοντες ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με το γονότυπό τους σε τρεις κατηγορίες: Τους ομοζυγότες ως προς το αλλήλιο G (GG): 276 υποκείμενα, τους ετεροζυγότες GC: 404 υποκείμενα και τους ομοζυγότες ως προς το αλλήλιο C (CC): 149 υποκείμενα. Η Συχνότητα του αλληλίου G αντιστοιχούσε σε 956 άτομα και του αλληλίου C σε 702 άτομα με συχνότητα του ελάσσονος αλληλίου 42,3 %. Η γονοτυπική κατανομή ήταν σύμφωνη με την εξίσωση κατά Hardy - Weinberg (p = 0.5). Αναλύσαμε 5 φαινοτύπους: Το PPI/λειτουργία gating, τη μνήμη εργασίας/στρατηγική από τη σφαίρα του cognition και τρία (3) χαρακτηριστικά της προσωπικότητας, τη σχιζοτυπία, την αλεξιθυμία και την παρορμητικότητα. Πραγματοποιήθηκε διόρθωση κατά Bonferroni post hoc test, προκειμένου να ελεγχθεί το σφάλμα τύπου I (0.05/5 = 0,01). Επομένως, οι επιδράσεις των γονοτυπικών ομάδων επί των 5 φαινοτύπων με p τιμές <0.01 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές, ενώ με p τιμές <0,05 αναφέρονται μόνο ως «προτεινόμενης σημαντικότητας». Η επίδραση των γονοτυπικών ομάδων στις γνωστικές λειτουργίες δεν κατέδειξε σημαντικές διαφορές μεταξύ τους, με εξαίρεση την ικανότητα διαμόρφωσης στρατηγικής και τη χωρική μνήμη εργασίας. Συγκεκριμένα, οι φορείς του επικίνδυνου αλληλίου G εμφάνισαν φτωχότερη ικανότητα στη διαμόρφωση στρατηγικής, διότι οδηγούνταν σε πολλαπλές και τυχαίες επιλογές κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας, οι οποίες δεν ευνοούσαν τον σωστό σχεδιασμό. Επιπλέον, έπρατταν περισσότερα λάθη στη δοκιμασία για τη χωρική μνήμη εργασίας, όπως αποτυπώθηκε στο σύνολο των λαθών των δύο ομάδων, αλλά και στις υποκατηγορίες «ενδιάμεσα λάθη» και «διπλά λάθη» σε σύγκριση με τους ομοζυγότες ως προς το C αλλήλιο. Ωστόσο, επειδή τα αποτελέσματα αυτά δεν επεβίωσαν μετά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμασίες, κρίθηκαν ως προτεινόμενης σημαντικότητας νέων μελετών. Παρατηρήθηκε, επίσης, ότι οι φορείς του επικίνδυνου αλληλίου G παρουσίασαν σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο προπαλμικής αναστολής, σε σύγκριση με τoυς ομοζυγώτες ως προς το C αλλήλιο, μόνο στο βραχύ χρονικό μεσοδιάστημα των 30 ms (pre-attentive gating) με προπαλμό έντασης 85dB. Ως προς τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας, διαπιστώθηκε ότι οι πιo σημαντικές διαφορές μεταξύ των γονοτυπικών ομάδων αφορούν τη σχιζοτυπία. Συγκεκριμένα, οι φορείς του επικίνδυνου αλληλίου G αναφέρουν περισσότερη «Μαγική Σκέψη» και περισσότερες «Μή Συνήθεις Εμπειρίες». Ενώ, η υψηλότερη επίδοση τους στις κλίμακες _Fun Seeking του ερωτηματολογίου BAS και _Novelty Seeking του ερωτηματολογίου TCI, υποδηλώνει αυξημένη παρορμητικότητα σε σχέση με τους ομοζυγώτες ως προς το C αλλήλιο.Γονίδιο COMT: rs 4680 Val / Met Στη τρίτη μελέτη, η οποία διεξήχθη για το γονίδιο COMT, συμμετείχαν, επίσης, 829 νέοι άρρενες από το πρώτο κύμα εισαγωγής της κοόρτης LOGOS. Συλλέχθηκαν πλήρη γνωστικά δεδομένα για όλα τα υποκείμενα, ενώ οι 779 εξ αυτών είχαν αξιόπιστο PPI. Οι Συμμετέχοντες ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με το γονότυπό τους σε τρεις κατηγορίες: Τους ομοζυγότες ως προς το αλλήλιο Val (Val/Val): 235 υποκείμενα, τους ετεροζυγότες Val/Met: 424 υποκείμενα και τους ομοζυγότες ως προς το αλλήλιο Met (Met/Met): 170 υποκείμενα. Η συχνότητα του αλληλίου Val αντιστοιχούσε σε 894 άτομα και του αλληλίου Met σε 764 άτομα με συχνότητα του ελάσσονος αλληλίου 46,1 %. Δεν παρατηρήθηκε απόκλιση της γονοτυπικής κατανομής από την ισορροπία κατά Hardy-Weinberg (p = 0.1). Για την επίτευξη της μείωσης των δεδομένων σε ταξινομημένες μεταβλητές, υποβάλαμε τις μετρήσεις από όλες τις γνωστικές δοκιμασίες σε PCA. Η διόρθωση κατά Bonferroni post hoc test, και στη μελέτη αυτή, αποκατέστησε τον έλεγχο του σφάλματος τύπου I για τις πολλαπλές δοκιμασίες, με αποτέλεσμα p τιμές <0.005 να θεωρούνται στατιστικά σημαντικές και p τιμές <0,05 να αναφέρονται ως «προτεινόμενης σημαντικότητας» μελλοντικών μελετών. Η παρούσα μελέτη επιβεβαίωσε προηγούμενα ευρήματα της επίδρασης των γονοτυπικών ομάδων στο PPI/ λειτουργία Gating, αλλά όχι στη μνήμη εργασίας. Παρά το μεγαλύτερο δείγμα ατόμων, το μέγεθος της επίδρασης και η σημαντικότητα ήταν μικρότερη. Τα αποτελέσματα δεν κατέδειξαν μια σαφή, δοσο-εξαρτώμενη επίδραση από την παρουσία του επικίνδυνου αλληλίου Val στον γονότυπο. Η σύνδεση των μειωμένων επιπέδων προπαλμικής αναστολής στους υγιείς φορείς του επικίνδυνου αλληλίου Val, με το χαμηλότερο δείκτη νοημοσύνης και την ελλειμματική επίδοση σε επιτελικές λειτουργίες επιβεβαίωσε τη σχέση αλληλεξάρτησης ανάμεσα στον αισθητικο-κινητικό ηθμό και τη γνωστική έκφραση, οι οποίες ελέγχονται από τον προμετωπιαίο λοβό. Επομένως, η εν λόγω μελέτη συνηγορεί υπέρ του γεγονότος ότι το PPI και οι γνωστικές λειτουργίες εξυπηρετούνται από μερικώς αλληλεπικαλυπτόμενα νευρωνικά κυκλώματα με κοινό ρυθμιστή, τουλάχιστον, τον προμετωπιαίο φλοιό. Ωστόσο, δεν αποδεικνύει μια αιτιολογική σύνδεση μεταξύ του PPI και των γνωσιακών τύπου λειτουργιών, αλλά προσφέρει εμπειρικά δεδομένα στον ρόλο του επικίνδυνου αλληλίου Val και διαφωτίζει την παθοφυσιολογία με την οποία το αλλήλιο μπορεί να αυξάνει την ευαλωτότητα για το σύνδρομο της σχιζοφρένειας. Αποτελέσματα, τα οποία δεν μπορούν να αποδοθούν σε δημογραφικού τύπου παραμέτρους.