Γενετική ανάλυση του συνδρόμου της ψευδοαποφολίδωσης

Abstract

PURPOSE:The aim of this study was to determine the possible association of rs1048661 and rs3825942 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the lysyl oxidase-like 1 (LOXL1) gene of cataract patients from southwestern Greece with pseudoexfoliation (PEX) syndrome.PATIENTS AND METHODS:Ninety-three patients with PEX syndrome and 74 without PEX syndrome were recruited with the principal diagnosis being cataract. LOXL1 SNPs, rs1048661 and rs3825942, were genotyped by using polymerase chain reaction.RESULTS:The G allele of rs1048661 was found in 96.7% in the PEX group as compared to 80.5% of non-PEX alleles (P=19×10(-4); Odds ratio [OR] =5.37; 95% confidence interval [CI] =1.68-17.12). Similarly, the G allele of rs3825942 was found in 72.1% of the PEX group as compared to 41.8% of non-PEX alleles (P=4×10(-5); OR =3.78; 95% CI =1.98-7.23). The T and A allele frequencies of rs1048661 and rs3825942, respectively, were underrepresented in the PEX group patients as compared to non-PEX group.CONCLUSION:Our data confirm previously reported association between LOXL1 polymorphisms and PEX syndrome in a southwestern Greek population. A significant association was found for the G allele of rs1048661 and rs3825942 demonstrating that the GG haplotype is a high-risk factor for the development of PEX syndrome.

Το σύνδρομο της ψευδοαποφολίδωσης εμφανίζεται με την αύξηση της ηλικίας και αποτελεί μια διαταραχή του εξωκυττάριου χώρου, που προέρχεται από την παραγωγή και συνεχή συσσώρευση ινιδιακού εξωκυττάριου υλικού σε πολλούς οπτικούς ιστούς. Η συχνότητα του συνδρόμου αυξάνεται με την η¬λικία, ενώ η γεωγραφική του εξάπλωση φαίνεται να είναι παγκόσμια, σύμφωνα με τα μέχρι τώρα δεδομένα. Άλλες ασθένειες με τις οποίες μπορεί να συνδέεται το σύνδρομο της ψευδοαποφολίδωσης είναι υπό έρευνα στις μέρες μας. Η πιο συχνή διάγνωση του συνδρόμου γίνεται βάσει συσσωρευμάτων λευκής ουσίας στην εμπρόσθια επιφάνεια του φακού του οφθαλμού και η κλασική διάταξή της είναι τρεις διακριτές ζώνες που αποτελούνται από έναν κεντρικό δίσκο, μια ενδιάμεση καθαρή ζώνη στην ίριδα και μια κοκκιώδη περιφερειακή ζώνη.Το υλικό που συσσωρεύεται είναι ουσιαστικά ένα μίγμα γλυκοπρωτεϊνών και πρωτεογλυκανών με επίτοπους για τη βασική μεμβράνη και το σύστημα των ελαστικών ινών, όπως της ελαστίνης, της τροποελαστίνης ή της βιτρονεκτίνης, αλλά και μικροϊνιδιακά συστατικά όπως τη φιμπριλίνη-1 και τους παράγοντες LTBP1 και LTBP2 (latent transforming growth factor beta binding proteins). Ένας ασθενής με XFS έχει 5 έως 10 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να παρουσιάσει γλαύκωμα στο μέλλον από κάποιον που δεν παρουσιάζει το σύνδρομο. Το ένα τέταρτο των ασθενών έχουν αυξημένη ενδοφακική πίεση (ΙΟΡ) και αυτή ίσως είναι η σημαντικότερη αιτία για την εξέλιξη σε γλαύκωμα. Υλικό ψευδοαποφωλίδωσης, ωστόσο, έχει βρεθεί και σε άλλα όργανα του σώματος, όπως η καρδιά, οι πνεύμονες, το ήπαρ, οι μήνιγγες της παρεγκεφαλίδας και άλλα, κάτι που συνδέει το σύνδρομο με άλλες συστημικές ασθένειες, όπως διάφορα είδη καρδιοπάθειας αλλά ακόμα και τη νόσο του Alzheimer ή την έλλειψη ακοής. Το σύνδρομο της ψευδοαποφολίδωσης έχει κληρονομικά χαρακτηριστικά σε άτομα της ίδιας οικογένειας. Ένας επιβεβαιωμένος γενετικός παράγοντας που επηρεάζει τη δημιουργία και κληρονόμηση του συνδρόμου είναι τρεις πολυμορφισμοί απλού νουκλεοτιδίου (Single Nucelotide Polymorphism, SNP), δύο εκ των οποίων εντοπίζονται στο πρώτο εξώνιο του γονιδίου loxl1 (lysyl oxidase-like 1) κι ο τρίτος στο πρώτο εσώνιο του ίδιου γονιδίου, που βρίσκεται στη θέση q24.1 του ανθρώπινου χρωμοσώματος 15.Συμπερασματικά, στη δική μας μελέτη βρέθηκαν στατιστικώς σημαντικοί συσχετισμοί μεταξύ των δύο κωδικοποιήσιμων πολυμορφισμών rs1048661 και rs3825942 με το σύνδρομο της ψευδοαποφολίδωσης σε πληθυσμό της Νοτιοδυτικής Ελλάδας, αποτέλεσμα που συμφωνεί με τη συντριπτική πλειοψηφία αντίστοιχων μελετών σε άλλους πληθυσμούς όπως Ισλανδούς, Σουηδούς, Αμερικανούς, Αυστραλούς, Γερμανούς, Ιταλούς και Φιλανδούς. Παρ’ όλα αυτά, όπως συζητήθηκε και παραπάνω, οι δύο αυτοί πολυμορφισμοί δε φαίνεται να είναι ικανοί για τον καθορισμό ή την πρόβλεψη της ανάπτυξης ή όχι του ψευδοαποφολιδωτιού συνδρόμου. Αυτό φαίνεται να είναι πολυπλοκότερο ζήτημα και χρειάζεται να λάβουμε υπόψη και άλλους πολυμορφισμούς στο ίδιο (loxl-1) ή σε άλλα γονίδια (clusterin, CNTNAP2), περιβαλλοντικούς παράγοντες (ακτινοβολίες, οξειδωτικό stress) ή χρόνιες μολύνσεις. Η πλήρης κατανόηση του συνδρόμου της ψευδοαποφολίδωσης απαιτεί τη σύζευξη των γνώσεων που έχουμε αποκτήσει για τους παραπάνω παράγοντες που επηρεάζουν τον φαινότυπο του συνδρόμου και την ανακάλυψη του μοτίβου που όχι μόνο δημιουργεί το σύνδρομο (PEX syndrome ή XFS) αλλά και σε πολλές περιπτώσεις προωθεί και το ψευδοαποφολιδωτικό γλαύκωμα (XFG).