Ο ρόλος της πλοειδίας και της μικροδορυφορικής αστάθειας στην διερεύνηση καρκινωμάτων του παχέος εντέρου

Abstract

Introduction : Colorectal cancer is a major medical and social problem due to its high frequency and mortality. The risk for colorectal cancer is related both with environmental and genetic factors. It is estimated that approximately 850,000 people are affected every year all over the world. It is the fourth most frequent cause of death worldwide. In the developed countries it represents 15% of the total cases of cancer and is responsible for 18% of cancer deaths.Material & method :In this study 176 cases of colon cancer stage A and B per Dukes were examined by comparing the cancer indexes (pre-operatively), type of treatment, DNA analysis and patient survival. The five cancer indexes that were studied are : CEA, CA19-9, CA50, TPA, CA72-4 which are considered, according to the international bibliography, as predicting tools either for recurrence or failure of thermotherapy. With regard to the indexes related to cell DNA, five indexes were measured using an image analysis system. More specifically the following indexes were studied: DNA (DNA index – DI), Ploidy Balance –PB, Degree of Hyperploidy – DH, Ploidy Index – PI, Degree of Aneuploidy – DA).Data processing was performed using a multi-parameter analysis aiming at reaching reproductible and safe conclusions with regard to the questions of this specific nosology for the purpose of making a distinction between the common and different characteristics among various stages of abnormal lesions.This is achieved by studying and analyzing histograms, statistical tests that relate to the indexes at the lesion stage, with the statistical analysis with multi-parametric models and patient survival analysis in relation to the examined parameters with the Kpalan Meier curves.Results: For the prediction of recurrence the most reliable indexes are CEA and CA19-9 without the need of measuring the other indexes whereas there is a high correlation between them. We observed a negative correlation between the PB index and the DA Index and a positive correlation between the DNA index and DH Index. The pre-operative values of the cancer indexes are directly related to staging per Dukes. High values of the PB Index exclude the existence of stage C and D per Dukes, as well as low values of the DA Index.Conclusions: In stage A patients, careful evaluation is required and in-depth oncological consultation, whereas according to our results, a significant factor that affects survival is chemotherapy and contrary to the prevailing belief, paradoxically stage A patients had a worse prognosis than stage B patients, per Dukes. Prognosis is significantly affected by the differentiation degree as well as well as by the DA degree, where patients with DA percentage >60% respond better in chemotherapy, improving thus their prognosis.

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού, αποτελεί μείζον ιατροκοινωνικό πρόβλημα λόγω της υψηλής συχνότητας και θνησιμότητας. Ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου τους παχέος εντέρου, σχετίζεται τόσο με περιβαντολλογικούς όσο και με γενετικούς παράγοντες. Υπολογίζεται ότι 850.000 άτομα προσβάλλονται κάθε χρόνο σε ολόκληρο τον κόσμο. Είναι η τέταρτη πιο συχνή αιτία θανάτου παγκοσμίως. Στις αναπτυγμένες χώρες αντιπροσωπεύει το15% του συνόλου των νεοπλασιών και ευθύνεται για το 18% των θανάτων από καρκίνο.Υλικό και Μέθοδος: Στην παρούσα μελέτη εξετάστηκαν 176 περιπτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου Α και Β κατά Dukes παραβάλλοντας τους καρκινικούς δείκτες (προεγχειρητικά), το είδος της θεραπείας, την ανάλυση του DNA και την επιβίωση των ασθενών. Οι πέντε καρκινικοί δείκτες που μελετήθηκαν είναι: CEA, CA19-9, CA50, TPA, CA72-4, οι οποίοι αναφέρονται στην παγκόσμια βιβλιογραφία ως δείκτες πρόβλεψης της υποτροπής ή της αποτυχίας της χημειοθεραπείας. Αναφορικά τους δείκτες που σχετίζονται με το κυτταρικό DNA μετρήθηκαν πέντε δείκτες χρησιμοποιώντας ένα σύστημα ανάλυσης εικόνας, συγκεκριμένα μελετήθηκαν οι δείκτες: Δείκτης DNA (DNA Index - DI), Διακύμανση Πλοιειδίας (Ploidy Balance-PB), Βαθμός Υπερπλοιειδίας (Degree of Hyperploidy – DH), Δείκτης Πλοιειδίας (Ploidy Index – PI), Βαθμός Ανευπλοιειδίας (Degree of Aneuploidy – DA).Η επεξεργασία των δεδομένων έγινε με πολυπαραμετρική ανάλυση και στόχευε στην εξαγωγή αναπαραγώγιμων και ασφαλών συμπερασμάτων, όσον αφορά ερωτήματα της συγκεκριμένης παθολογίας που καλούμαστε να μελετήσουμε και η οποία στοχεύει στη διάκριση των κοινών και των διαφορετικών χαρακτηριστικών μεταξύ των διαφόρων σταδίων των παθολογικών αλλοιώσεων. Αυτό επιτυγχάνεται με την μελέτη και ανάλυση ιστογραμμάτων, στατιστικών δοκιμασιών που συσχετίζουν τους δείκτες με το στάδιο της αλλοίωσης, με την στατιστική ανάλυση με πολυπαραμετρικά μοντέλα και την ανάλυση της επιβίωσης των ασθενών σε σχέση με τις μελετώμενες παραμέτρους με καμπύλες Kaplan Meier.Αποτελέσματα: Για την πρόβλεψη της υποτροπής οι πλέον αξιόπιστοι δείκτες είναι οι CEA και CA19-9 και δε απαιτείται μέτρηση των λοιπών δεικτών, διότι υπάρχει υψηλός βαθμός συσχέτισης μεταξύ τους. Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ του δείκτη διακύμανσης της πλοειδίας (PB) και του βαθμού ανευπλοειδίας (DA) και θετική συσχέτιση μεταξύ του δείκτη DNA (DI) και του βαθμού υπερπλοειδίας (DH). Οι προεγχειρητικές τιμές των καρκινικών δεικτών βρίσκονται σε άμεση συσχέτιση με τη σταδιοποίηση κατά Dukes. Υψηλές τιμές του δείκτη διακύμανσης της πλοειδίας (ΡΒ) αποκλείουν την ύπαρξη σταδίου C και D κατά Dukes, όπως και χαμηλές τιμές του βαθμού ανευπλοειδίας (DA).Συμπεράσματα: Σε ασθενείς σταδίου Α χρειάζεται προσεκτική εκτίμηση και ιδιαίτερη συζήτηση σε ογκολογικά συμβούλια, γιατί όπως προκύπτει από τα αποτελέσματά μας, σημαντικός παράγοντας που τροποποιεί την επιβίωση είναι η χημειοθεραπεία και σε αντίθεση με την επικρατούσα άποψη συμβαίνει το παράδοξο ότι οι ασθενείς σταδίου Α είχαν χειρότερη πρόγνωση από τους ασθενείς σταδίου Β κατά Dukes. Στην πρόγνωση σημαντικό ρόλο παίζει ο βαθμός διαφοροποίησης καθώς και ο βαθμός ανευπλοειδίας (DA) όπου ασθενείς με ποσοστό DA>60% ανταποκρίνονται καλύτερα στη χημειοθεραπεία βελτιώνοντας έτσι την πρόγνωσή τους.