Περιγεννητικοί παράγοντες που σχετίζονται με εμφάνιση αλλεργικών νοσημάτων στην παιδική ηλικία

Abstract

Over the past decades, valid epidemiological studies such as ISAAC have reported a dramatic increase in the incidence of allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis and food allergy, which tends to become epidemic.Along with the increase in the incidence of allergic diseases, especially in Western countries, an increase in the incidence of autoimmune diseases such as Type 1 Diabetes and inflammatory bowel diseases has been reported. Since allergic diseases have a multifactorial etiology, the interaction of multiple genetic and environmental factors is important for their occurrence. The increase in the frequency of allergic diseases seems to reflect mainly the change of environmental factors, since the alteration of genetic substrate cannot occur within a few decades. Strachan's 1989 Hygiene Hypothesis was a first attempt to interpret the phenomenon, suggesting that reduced exposure to micro-organisms early in life disrupts the balance between active and regulatory immune responses and leads to allergic inflammation. Research data that emerged in the years that followed and in particular the discovery that the presence of microbial agents in the human body differentiate Th0 stem cells into either Th1 or Th2, resulted in the pathophysiological basis of the "Healthy Hypothesis" disorder of Th1 / Th2 balance. Thus, reduced exposure to pathogens due to Western lifestyles appears to reduce the potential for induction of Th1 cytokines involved in immune maturation immune responses and leads to the induction of Th2 cytokines that promote atopy. Subsequent intensive research has highlighted the role of the intestinal flora and the total microbial load in the development of allergic disorders, thus providing an innovative look at the Hygiene Hypothesis. Indeed, colonization plays a critical role in promoting immune tolerance and suppressing the atopic response to environmental allergens, while intestinal flora has been found to have a different composition in children with allergic diseases and this occurs priorly to the presence of allergy. Caesarean section is one of the many factors associated with the "Western lifestyle" and since its incidence has increased dramatically over the last decades, its role in the development of pediatric allergic disorders has attracted considerable interest. Caesarean section appears to be associated with a predisposition to allergic sensitization and subsequent development of allergic diseases, through abnormal colonization of the gut, possibly due to a lack of exposure of the newborn to vaginal bacteria. However, some researchers have not been able to confirm such a correlation. In the context of the assumption that Western lifestyle have been linked to the increased incidence of allergic diseases in recent decades, the global scientific community has focused on investigating and elucidating the relationship between cesarean section and subsequent allergic disease in childhood. This correlation has not been sufficiently clarified. Although there is some evidence linking the mode of cesarean section with the higher incidence of allergic diseases, there are studies that do not support this association, thereby increasing the uncertainty about the real effect of cesarean section on the development of childhood allergic disorders. This was also the aim of this thesis, to investigate the relationship between cesarean section and the later occurrence of allergic diseases, such as medically diagnosed food allergy, atopic dermatitis, as well as the persistent wheezing that may be associated with the later presence of asthma, during the first 3 years of life. In order to look at all possible correlations, we have also taken into account a number of factors (variables) that are known or are likely to be related to the development of allergic disorders in children. The results are of great importance for clarifying the role of the caesarean section in the subsequent development of allergic diseases. This study is divided into two parts, the General Part and the Special Part.The General Part reviews the literature on the original formulation of the Hygiene Case, its immunological interpretation and association with allergic and autoimmune diseases and its evolution into the "Old Friends" Case, that is, the microorganisms that co-exist with the humans. Factors related to the development of allergic diseases such as intestinal flora, infectious agents and the mode of delivery with caesarean section were also reviewed. Following is the historical background, definitions, epidemiology, clinical picture, diagnosis, etiology, pathogenicity, differential diagnosis, risk factors, course of prognosis and treatment of atopic dermatitis, food allergy and wheezing. The Special Section comprises of two separate sections and our research on the relationship of cesarean section to the development of food allergy, atopic dermatitis, and persistent wheezing. For each one of these allergic diseases, we analyze the purpose of the study, the population studied as well as the methods, the results, the statistical analysis, the discussion and the conclusions. At the end we present the abstracts in Greek and in English, the bibliography and the appendix.

Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, έγκυρες επιδημιολογικές μελέτες όπως η ISAAC, έχουν καταγράψει θεαματική αύξηση της επίπτωσης αλλεργικών νοσημάτων όπως το άσθμα, η αλλεργική ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα και η τροφική αλλεργία, που τείνει να λάβει επιδημικές διαστάσεις. Παράλληλα με την αύξηση της επίπτωσης των αλλεργικών νοσημάτων ιδίως στις χώρες του Δυτικού κόσμου, καταγράφεται αύξηση της επίπτωσης των αυτοάνοσων νοσημάτων όπως ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 και των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου. Δεδομένου ότι τα αλλεργικά νοσήματα έχουν πολυπαραγοντική αιτιολογία, η αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων είναι σημαντική για την εκδήλωσή τους. Η αύξηση της συχνότητας των αλλεργικών νοσημάτων φαίνεται να αντανακλά περισσότερο την επίδραση αλλαγής περιβαλλοντικών παραγόντων, αφού αλλαγή του γενετικού υποστρώματος δεν μπορεί να συντελεστεί σε διάστημα λίγων δεκαετιών. Η «Υπόθεση της Υγιεινής» από τον Strachan το 1989, αποτέλεσε μία πρώτη προσπάθεια για ερμηνεία του παραπάνω φαινομένου, προτείνοντας ότι η μειωμένη έκθεση σε μικροοργανισμούς νωρίς στη ζωή διαταράσσει την ισορροπία μεταξύ δραστικών και ρυθμιστικών ανοσιακών απαντήσεων και οδηγεί στην αλλεργική φλεγμονή. Ερευνητικά δεδομένα που προέκυψαν τα χρόνια που ακολούθησαν, και κυρίως η ανάκαλυψη ότι με την είσοδο μικροβιακών παραγόντων στον ανθρώπινο οργανισμό διαφοροποιούνται τα αρχέγονα Th0 λεμφοκύτταρα είτε σε Th1, είτε σε Th2, είχε ως αποτέλεσμα η παθοφυσιολογική βάση της «Υπόθεσης της Υγιεινής» να εστιαστεί στη διαταραχή της Τh1/Τh2 ισορροπίας. Έτσι, η μειωμένη έκθεση σε παθογόνα λόγω του Δυτικού τρόπου ζωής, φαίνεται να μειώνει την πιθανότητα επαγωγής των Τh1 κυτταροκινών που συμμετέχουν σε ανοσολογικές αντιδράσεις ωρίμανσης του ανοσοποιητικού και να οδηγεί στην επαγωγή των Th2 κυτταροκινών που προάγουν την ατοπία. Εντατικές έρευνες που ακολούθησαν, υπογράμμισαν το ρόλο της εντερικής χλωρίδας και του συνολικού μικροβιακού φορτίου στην ανάπτυξη των αλλεργικών διαταραχών, προσφέροντας έτσι μία καινοτόμο ματιά στην Υπόθεση της Υγιεινής. Πράγματι, ο αποικισμός του εντέρου διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην προαγωγή ανοσολογικής ανοχής και στην καταστολή της ατοπικής απάντησης σε περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα, ενώ η εντερική χλωρίδα έχει διαπιστωθεί ότι έχει διαφορετική σύσταση σε παιδιά με και χωρίς αλλεργικά νοσήματα και το γεγονός αυτό προηγείται χρονικά της εκδήλωσης της αλλεργίας. Ο τοκετός με καισαρική τομή είναι ένας από τους πολλούς παράγοντες που σχετίζονται με το «Δυτικό τρόπο ζωής» και από τη στιγμή που η συχνότητά του έχει αυξηθεί εντυπωσιακά κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, ο ρόλος του στην ανάπτυξη παιδιατρικών αλλεργικών διαταραχών έχει προσελκύσει σημαντικό ενδιαφέρον. Η καισαρική τομή φαίνεται να συνδέεται με προδιάθεση για αλλεργική ευαισθητοποίηση και επακόλουθη ανάπτυξη αλλεργικών νοσημάτων, μέσω του μη φυσιολογικού αποικισμού του εντέρου, πιθανώς λόγω της έλλειψης έκθεσης του νεογνού σε κολπικά και περιπρωκτικά βακτήρια. Ωστόσο, κάποιοι ερευνητές δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν μια τέτοια συσχέτιση. Στο πλαίσιο της υπόθεσης ότι ο Δυτικός τρόπος ζωής σχετίζεται με την αυξημένη επίπτωση των αλλεργικών νοσημάτων τις τελευταίες δεκαετίες, μεγάλο μέρος της παγκόσμιας επιστημονικής κοινότητας έχει εστιάσει το ενδιαφέρον του στη διερεύνηση και αποσαφήνιση της σχέσης του τρόπου τοκετού με καισαρική τομή με την μετέπειτα εμφάνιση αλλεργικών νοσημάτων στην παιδική ηλικία. Η συσχέτιση αυτή δεν έχει αποσαφηνιστεί επαρκώς. Παρόλο που ερευνητικά υπάρχουν ενδείξεις που συνδέουν τον τρόπο τοκετού με καισαρική τομή με την απώτερη εμφάνιση αλλεργικών νοσημάτων, υπάρχουν μελέτες που δεν υποστηρίζουν αυτή τη συσχέτιση, αυξάνοντας έτσι την αβεβαιότητα σχετικά με την πραγματική επίδραση της καισαρικής τομής σχετικά με την ανάπτυξη των αλλεργικών διαταραχών στην παιδική ηλικία. Αυτός ήταν και ο στόχος της παρούσας διατριβής, η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της καισαρικής τομής και της απώτερης εμφάνισης αλλεργικών νοσημάτων, όπως η ιατρικώς διαγνωσμένη τροφική αλλεργία, η ατοπική δερματίτιδα, καθώς και ο επίμονος συριγμός που μπορεί να συσχετιστεί με την απώτερη εμφάνιση άσθματος, κατά τα 3 πρώτα χρόνια της ζωής. Προκειμένου να δούμε όλες τις πιθανές συσχετίσεις, λάβαμε παράλληλα υπόψη μια σειρά από παράγοντες (μεταβλητές), οι οποίοι είναι γνωστό ή πιθανολογείται ότι σχετίζονται με την ανάπτυξη αλλεργικών διαταραχών στα παιδιά. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν είναι εξαιρετικής σημασίας για την αποσαφήνιση του ρόλου της καισαρικής τομής στη μετέπειτα ανάπτυξη των αλλεργικών νοσημάτων. Η μελέτη αυτή διαιρείται σε δύο μέρη, το Γενικό Μέρος και το Ειδικό Μέρος. Στο Γενικό Μέρος γίνεται μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με την αρχική διατύπωση της Υπόθεσης της Υγιεινής, την ανοσολογική της ερμηνεία και συσχέτιση με τα αλλεργικά και αυτοάνοσα νοσήματα, καθώς και την εξέλιξή της σε Υπόθεση των «Παλαιών Φίλων», δηλαδή των μικροοργανισμών που συμβιώνουν με τον άνθρωπο. Επίσης, έγινε ανασκόπηση των παραγόντων που σχετίζονται με την ανάπτυξη των αλλεργικών νοσημάτων, όπως η εντερική χλωρίδα, οι λοιμώδεις παράγοντες και ο τρόπος τοκετού με καισαρική τομή. Ακολουθεί η ιστορική αναδρομή, οι ορισμοί, η επιδημιολογία, η κλινική εικόνα, η διάγνωση, η αιτιολογίαπαθογένεια, η διαφορική διάγνωση, οι παράγοντες κινδύνου, η πορεία, πρόγνωση και η θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας, της τροφικής αλλεργίας και του συριγμού. Το Ειδικό Μέρος περιλαμβάνει δύο ξεχωριστά τμήματα, που αφορούν την έρευνά μας για τη σχέση της καισαρικής τομής με την ανάπτυξη της τροφικής αλλεργίας και ατοπικής δερματίτιδας η πρώτη και τον επίμονο συριγμό η δεύτερη. Αναλύονται για την καθεμία ξεχωριστά ο σκοπός της μελέτης, ο πληθυσμός που μελετήθηκε και οι μέθoδοι, τα αποτελέσματα και η στατιστική ανάλυση, η συζήτηση και τα συμπεράσματα. Ακολουθούν οι περίληψεις στα ελληνικά και στα αγγλικά, η βιβλιογραφία και το παράρτημα.