Η επίδραση των μικρού μοριακού βάρους ηπαρινών, σε βιοχημικούς δείκτες της αγγειογένεσης και τον μηχανισμό της πήξης, σε ασθενείς με καρκίνο του παχέους εντέρου που υποβάλλονται σε θεραπευτική εκτομή

Abstract

BACKGROUND: The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) is a potent regulator of angiogenesis and most likely has a prognostic value in patients with colon cancer. In these patients, low molecular weight heparins (LMWH), are indicated for the perioperative thromoboprophylaxis.AIM OF THE STUDY: The main goal of the study was to evaluate the impact of the usage of different doses (3.500 IU vs. 4.500 IU) and/or different time periods (10 vs. 30 days) of a specific LMWH (tinzaparin), for perioperative thromboprophylaxis, upon the perioperative levels of serum VEGF, in colon cancer patients who underwent planned to have curative tumor resection (R0). MATERIALS & METHODS: 76 consecutive colon cancer patients were initially randomized and the results of 59, who conducted the four study groups, were finally analyzed. In groups I and II, the patients received 3.500 IU of tinzaparin once per day for 10 and 30 days accordingly. In groups III and IV, the patients received 4.500 IU of tinzaparin once per day for the same time-periods. Blood samples for the evaluation of serum VEGF levels and the activities of protein C, Antithrombin III (ATIII) and coagulation factor VIII (FVIII) were obtained at the following days: pre-op, 10th and 30th post-op day. Genetic analysis for thrombophilic gene mutations were performed by PCR. Statistical analysis of the results was done using repeated measurements in mixed desing ANOVA (SPSS v21, Inc. Chicago, Ill).RESULTS: With regard to the main study groups (group I to IV), all patients showed a constant increase in VEGF-A levels at the 10th post-op day, compared to the pre-op day. This increase was statistically significant in groups I, II and IV (p=0.008, p=0.017, p=0.000 accordingly). Patients of groups I and II (short duration thromboprophylaxis) showed increased serum VEGF-A levels at 30th post-op day, compared to that of patients with extended duration thromboprophylaxis (groups II and IV - p=0.000). This result was mainly due to the effect of group IV in which the serum VEGF levels at the 30th post-op day were comparable to the pre-op levels. Additionally, the higher dose of tinzaparin administered for the extended period, was the most effective in regulating the coagulation cascade. This regulation was achieved through a better regulation of fluctuation of the activity levels of proteins C, ATIII, FVIII.CONCLUSIONS: In colon cancer patients the perioperative thromboprophylaxis with LMWH 4.500 IU for 30 days results in regulation of the variations of serum VEGF levels during the post operative period. At the 30th post-op day these levels are similar to that preoperatively. Simultaneously this thromboprophylaxis scheme regulates more effectively the coagulation cascade proteins.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο αυξητικός παράγοντας του ενδοθηλίου (VEGF-A) είναι ένας ισχυρός ρυθμιστής της αγγειογένεσης και επιπλέον πιθανά έχει προγνωστική αξία σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Στους ασθενείς αυτούς, οι μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH), ενδείκνυνται για την περιεγχειρητική θρομβοπροφύλαξη.ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: Στόχος της μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίδρασης διαφορετικών δόσεων και διαφορετικής χρονικής διάρκειας χορήγησης της τινζαπαρίνης, στα περιεγχειρητικά επίπεδα του VEGF-Α, σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική εκτομή (R0). ΥΛΙΚΟ & ΜΕΘΟΔΟΙ: Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 76 ασθενείς, από τους οποίους τελικά, τα αποτελέσματα αναλύθηκαν σε 59, που αποτέλεσαν τον πληθυσμό των 4 ομάδων μελέτης. Στις ομάδες I και II, οι ασθενείς έλαβαν περιεγχειρητική θρομβοπροφύλαξη με τινζαπαρίνη, 3.500 IU, μια φορά την ημέρα, για 10 και 30 ημέρες, αντίστοιχα. Στις ομάδες III και IV, οι ασθενείς έλαβαν 4.500 IU τινζαπαρίνης, για αντίστοιχες χρονικές περιόδους. Αιμοληψίες, για εκτίμηση των επιπέδων VEGF και ενεργότητας της πρωτεΐνης C, αντιθρομβίνης III (ATIII) και του παράγοντα VIII, ελήφθησαν στις κάτωθι ημέρες: προεγχειρητικά (pre-op), τη 10η μετεγχειρητική ημέρα (10th post-op day) και την 30η μετεγχειρητική ημέρα (30th post-op day). Γενετική ανάλυση για γονιδιακές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με θρομβοφιλία έγιναν με PCR. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, έγινε με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις μικτού σχεδιασμού ANOVA (SPSS v21, Inc, Chicago, Ill).ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Oι ασθενείς όλων των ομάδων έδειξαν αύξηση των επιπέδων VEGF την 10th post-op day, σε σχέση με την pre-op day. Η αύξηση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική στις ομάδες I, II και IV (p=0.008, p=0.017 και p=0.000, αντίστοιχα). Οι ασθενείς των ομάδων I και IIΙ (βραχεία διάρκεια θρομβοπροφύλαξης) είχαν, κατά την 30th post-op day, υψηλότερα επίπεδα VEGF, σε σχέση με τα αντίστοιχα των ασθενών με μακράς διάρκειας θρομβοπροφύλαξη, δηλαδή των ομάδων II και IV (p=0.000). Το αποτέλεσμα αυτό οφείλονταν κυρίως στα επίπεδα της ομάδας IV, οι ασθενείς της οποίας ήταν οι μόνοι των οποίων τα επίπεδα VEGF κατά την 30η post-op day, δεν διέφεραν από αυτά της pre-op day. Επιπλέον, η υψηλή δόση τινζαπαρίνης, για μακρά διάρκεια χορήγησης, έχει ως αποτέλεσμα συνολικά την αποτελεσματικότερη ρύθμιση του συστήματος πήξης, μέσω ρύθμισης της διακύμανσης των επιπέδων ενεργότητας των πρωτεϊνών ATIII, C και του παράγοντα VIII.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η περιεγχειρητική θρομβοπροφύλαξη των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, με δόση LMWH 4.500 IU για 30 ημέρες, έχει ως αποτέλεσμα την ομαλοποίηση των διακυμάνσεων των επιπέδων του VEGF, κατά τη μετεγχειρητική περίοδο, έτσι ώστε αυτά την 30th post-op day να μη διαφέρουν από τα αντίστοιχα της pre-op day και ταυτόχρονα την αποτελεσματικότερη ρύθμιση παραγόντων του μηχανισμού πήξης