Programmed-death receptor (PD-1) and its role in T cell biology

Abstract

Memory-phenotype (MP) T cells, found in unimmunized mice, display phenotypic andfunctional traits of memory cells and provide essential protection against infections, playing arole in both innate and adaptive immune responses. Mechanisms governing homeostasis ofthese MP T cells remain ill defined. In this paper, we reveal a crucial role of the negative costimulatorProgrammed Death-1 (PD-1) in regulating developmental fates of memoryphenotypecells. Thus, in lymphoid organs and tissues of PD-1 KO mice a markedaccumulation of functional effector memory-(TEM) phenotype CD8 T cells was observed. TEMphenotypecells from PD-1 KO mice exhibit decreased proliferation but increased survivalpotential. These cells could produce effector molecules constitutively, in response tophorbol esters or through bystander activation by innate stimuli. Similarly, in lymphopeniainducedproliferating (LIP) CD8 T cells, whereby normally naïve T cells acquire a memoryphenotype,skewing towards a TEM phenotype was prominent in the absence of PD-1.Acquisition of the TEM-phenotype was a CD8 T cell-intrinsic phenomenon as demonstrated by mixed bone marrow transfer experiments. Importantly, adoptively transferred PD-1 KOCD8 central memory (TCM) cells converted into the TEM-phenotype indicating that PD-1 sets amajor checkpoint in the TCM →TEM-phenotype differentiation process. This was reflected bydistinct patterns of gene expression of PD-1 KO TCM-phenotype cells revealed by globaltranscriptional analysis. Additionally, adoptively transferred PD-1 KO TEM-phenotype cellsconverted to a lesser degree to a TCM-phenotype. Together, these data suggest that PD-1shapes memory-phenotype CD8 T cell subsets.

Tα Τ λεμφοκύτταρα που εμφανιζουν φαινότυπο κυττάρων μνήμης (ΜemoryPhenotype-MP) και απαντώνται σε μη ανοσοποιημένους ποντικούς,έχουν λειτουργικάχαρακτηριστικά κλασικών κυττάρων μνήμης και παρέχουν προστασία έναντι μολύνσεωνπαίζοντας ρόλο τόσο στήν εγγενή όσο και στήν επίκτητη ανοσία. Οι μηχανισμοί πουδιέπουν την ομοιόσταση αυτών των κυττάρων παραμένουν ασαφείς.Στη διδακτορικήαυτή διατριβή αποκαλύψαμε ένα κρίσιμο ρόλο που παίζει ο αρνητικόςσυνενεργοποιητής Programmed Death 1 (PD-1) στήν εξελικτική τύχη αυτών των MPκυττάρων. Στα λεμφικά όργανα και ιστούς ποντικών, στούς οποίους έχει απαλειφθεί γενετικάτο γονίδιο PD-1 (PD-1KO ποντίκια), παρατηρείται μιά σημαντική συσσώρευσηλειτουργικών MP CD8 T λεμφοκυττάρων και συγκεκριμένα δραστικών λεμφοκυττάρωνμνήμης(T Effector Memory-TEM).Αυτά τα κύτταρα έχουν μειωμένη ικανότηταπολλαπλασιασμού αλλά αυξημένη δυνατότητα επιβίωσης σε σχέση με του αγρίου τύπου.Επίσης παράγουν δραστικά μόρια μετά απο έκθεση σε εστέρες φορβόλης ή ενδογενήερεθίσματα. Παρομοίως κατά τον πολλαπλασιασμό τών παρθένων CD8 κυττάρων πουέπεται μιάς λεμφοπενίας, μια κατάσταση που οδηγεί σε εμφάνιση Τ λεμφοκυττάρων τύπουμνήμης, παρατηρείται μετάπτωσή τους κυρίως σε TEM στα PD-1 KO ποντίκια. Η υιοθέτησηαυτού του φαινότυπου αποτελεί ένα γεγονός συνυφασμένο με τον γονότυπο μόνο τώνCD8 T λεμφοκυττάρων και αποδείχθηκε με πειράματα χιμαιρισμού. Επιπρόσθετα κύτταρακεντρικής μνήμης (TCM) από PD-1 KO ποντίκια που μεταφέρθηκαν σε νέους ιστολογικάσυμβατούς αποδέκτες μετέπεσαν στη συντριπτική πλειοψηφία τους σε κύτταρα δραστικήςμνήμης (TEM) ενώ το αντίστροφο αφορούσε ένα πολύ μικρό ποσοστό των μεταφερθέντωνκυττάρων. Από τα παραπάνω και από τα αποτελέσματα τής μεταγραφικής ανάλυσηςολόκληρου του μεταγραφώματος τών CD8 TCM κυττάρων καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότιτο μόριο PD-1 παίζει καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση τών υποτύπων τών κυττάρωνμνήμης.