Ο προσδιορισμός των μεταλλοπρωτεϊνασών και των φυσικών αναστολέων τους κατά τη διάρκεια εγχειρήσεων αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με και χωρίς εξωσωματική κυκλοφορία

Abstract

BACKROUND: The use of the Cardiopulmonary Bypass (CPB) during coronary bypass surgery may be responsible for a series of potentially dangerous consequences with which the Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) and the Ischemia-Reperfusion Injury are associated. The development of SIRS and Ischemia-Reperfusion injury during CPB have been found to be associated with the activation of Matrix Metalloproteinases (MMPs). Coronary surgery without CPB is based on the argument that, eliminating CPB significantly, decreases the secretion of proinflammatory substances that stimulate the SIRS syndrome, and reduces the duration of ischemia which is responsible for Ischemia-Reperfusion injury.The purpose of this prospective, randomized study was the identification of metalloproteinases MMP-9 and MMP-13 in patients undergoing CABG with and without CPB and the study of concurrent changes of TIMP-1 and TIMP-4.METHODS: The current prospective, randomized study included 40 patients who underwent elective coronary bypass. The inclusion and exclusion criteria of the study were determined based on a thorough literature review. During their entrance in the study, the patients were randomized into two groups, and post-randomization analysis of the two groups showed they have similar demographic characteristics. Group A patients (CCABG) underwent coronary bypass under CPB, while Group B patients (OPCAB) underwent off-pump coronary bypass without CPB. Blood was drawn from the central venous catheter of all patients, in order to measure plasma levels of MMP-9, MMP-13, TIMP-1 and TIMP-4 at four specific timepoints during the surgery. RESULTS: There was no association between the pre-operative levels of MMP-9/MMP-13/TIMP-1/TIMP-4 and the surgical risk (as estimated byEuroSCORE) or the severity of the coronary artery disease (as estimatedby the number of grafts needed). Analysis of the levels of MMP-9 and TIMPs between the two groups at various timepoints showed that during CPB (CCABG) in coronary bypass surgery – which is associated with trauma due to blood contact with the CPB-circuit tubing and also Ischemia-Reperfusion injury after aortic clamp release – there is an increase of the plasma levels of MMP-9, with consequent decrease of the plasma levels of TIMP-1. These changes become evident immediately before the disconnection of the patient from the CPB circuit. After the disconnection of the patient from the CPB circuit and until the end of the operation, the MMP-9 activation ceases and its plasma level drops, but this is not associated with its endogenous suppression by TIMPs. On the other hand, in coronary bypass surgery without CPB (OPCAB) – which is associated with intermittent periods of local ischemia secondary to surgical manipulations for the performing of the peripheral anastomoses – there is no activation of MMP-9. During the subsequent reperfusion phase, there is also no activation of MMP-9.Analysis of the levels of MMP-13 shows that they do not exhibit any statistically significant change between the two groups at any of the timepoints, and there are no associated changes in TIMPs levels.CONCLUSION: In conclusion, CCABG operations involve the production and activation of MMP-9 for a significant duration of time. The association of increased MMP-9 expression with high morbidity, organ dysfunction and clinical syndromes in CCABG operations necessitates further studies.

ΣKOΠΟΣ: Η εξωσωματική κυκλοφορία (Ε/Κ) στις εγχειρήσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης ενοχοποιείται για μια σειρά δυνητικά επιβλαβών διεργασιών που πυροδοτούν το Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντίδρασης (SIRS) καθώς και το τραύμα ≪Ισχαιμίας-Επαναιμάτωσης≫, καταστάσεις που μεταξύ άλλων σχετίζονται και με την ενεργοποίηση των μεταλλοπρωτεϊνασών (ΜΜΡs). Η στεφανιαία χειρουργική χωρίς Ε/Κ, μειώνει σημαντικά την πυροδότηση του συνδρόμου SIRS, αλλά και περιορίζει το τραύμα ≪Ισχαιμίας-Επαναιμάτωσης≫. Σκοπός της παρούσας μελέτης αποτέλεσε ο προσδιορισμός των επιπέδων των μεταλλοπρωτεϊνασών ΜΜΡ-9 και ΜΜΡ-13 στον ορό του αίματος σε ασθενείς που υποβάλλονται σε εγχειρήσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με και χωρίς Ε/Κ, καθώς και η μελέτη των ταυτόχρονων μεταβολών των φυσικών αναστολέων τους ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-4.ΜΕΘΟΔΟΣ: Στη παρούσα προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, συμμετείχαν 40 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προγραμματισμένη αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού της μελέτης αυτής. Οι ασθενείς κατά την εισαγωγή τους τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, με παρόμοια δημογραφικά στοιχεία. Στην Ομάδα Α, στην οποία οι ασθενείς χειρουργήθηκαν με τη χρήση της εξωσωματικής κυκλοφορίας (CCABG) και στην Ομάδα Β, στην οποία οι ασθενείς χειρουργήθηκαν χωρίς εξωσωματική κυκλοφορία (OPCAB). Από τους ασθενείς και των δύο ομάδων λήφθηκε αίμα από τον καθετήρα της κεντρικής φλεβικής γραμμής για τον προσδιορισμό των επιπέδων των ΜΜΡ-9, ΜΜΡ-13, ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-4 στον ορό του αίματος σε τέσσερεις καθορισμένες χρονικές στιγμές της κάθε επέμβασης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μελέτη των προεγχειρητικών τιμών των επιπέδων των ΜΜΡ-9,ΜΜΡ-13, ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-4 σε σχέση με τον καρδιοχειρουργικό κίνδυνο (εκτιμούμενο με το EuroSCORE) και τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου (εκτιμουμένης με τον αριθμό των απαιτούμενων μοσχευμάτων) έδειξε ότι δεν υπάρχει καμιά συσχέτιση μεταξύ τους. Από τη μελέτη των επιπέδων της ΜMP-9 και των TIMPs στις διάφορες χρονικές φάσεις των επεμβάσεων των δύο ομάδων, συμπεραίνεται ότι στις επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με Ε/Κ (CCABG) η επίδραση του τραύματος που προκαλείται από την επαφή του αίματος με το κύκλωμα της Ε/Κ και η επίδραση του τραύματος Ισχαιμίας /Επαναιμάτωσης έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της ΜΜΡ-9 στο αίμα με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων του ΤΙΜΡ-1, λόγω ενδογενούς προσπάθειας του οργανισμού να δεσμεύσει μέρος από την παραγόμενη ΜΜΡ-9. Οι μεταβολές αυτές γίνονται εμφανείς αμέσως πριν την αποσύνδεση του ασθενούς από το κύκλωμα της Ε/Κ. Μετά την αποσύνδεση του ασθενούς από το κύκλωμα της Ε/Κ και μέχρι το τέλος της επέμβασης, η παραγωγή της ΜΜΡ-9 σταματά, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της στο αίμα η οποία δεν σχετίζεται με την ενδογενή αναστολή της από τους TIMP-1 και ΤΙΜΡ-4. Αντίθετα στις επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης χωρίς Ε/Κ (ΟΡCAB), η επίδραση του τραύματος που προκαλείται από τις διακοπτόμενες φάσεις τοπικής ισχαιμίας λόγω των χειρουργικών χειρισμών, κατάτην εκτέλεση των περιφερικών αναστομώσεων, δεν προκαλεί ενεργοποίηση της ΜΜΡ-9. Κατά τη φάση επαναιμάτωσης που ακολουθεί, η επίδραση του τραύματος Επαναιμάτωσης επίσης δεν προκαλεί ενεργοποίηση της ΜΜΡ-9. Από τη μελέτη των επιπέδων της ΜMP-13 και των TIMP-1, ΤΙΜΡ-4 των δύο ομάδων, δεν παρουσιάζεται καμιά στατιστικά σημαντική μεταβολή των τιμών της ΜMP-13 στις διάφορες φάσεις των δύο τύπων επεμβάσεων, ούτε και συσχέτιση των τιμών της με τους TIMP-1 και ΤΙΜΡ-4.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι εγχειρήσεις CCABG προκαλούν αυξημένη παραγωγή της ΜΜΡ-9 για ένα ικανό χρονικό διάστημα. Για τη συσχέτιση της αυξημένης αυτής έκφρασης της ΜΜΡ-9 με υψηλή νοσηρότητα, δυσλειτουργία ζωτικών οργάνων και δυσμενή κλινικά συμβάματα σε επεμβάσεις CCABG απαιτούνται περαιτέρω έρευνες.