Σύνθεση και μελέτη τροποποιημένων με κουμαρίνες νουκλεοζιτικών παραγώγων πουρινών με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον

Abstract

Ιn the present dissertation, the synthesis and biological evaluation of purine homo-N-nucleosides modified with coumarins, have been developed. Τhe first cross metathesis of purine analogues using microwave irradation has been reported. Especially, the reactions in the presence of Grubbs 2nd or Hoveyda-Grubbs 2nd catalyst (2 portions), took place at 100oC and led to the desired E-alkenes. The Wittig reactions of (purin-9-yl)-acetaldehydes were examined for the first time. Moreover, the first Wittig reactions of (purin-9-yl)ethylidenetriphenylphosphoranes were described. Notably, Z-alkenes were isolated at low temperature (-30oC). The first (purin-9-yl)-acetaldehyde oximes and coumarinyloxy-acetaldehyde oximes were synthesized starting from the corresponding acetaldehydes. Besides, the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitriloxides which formed in situ from the corresponding acetaldehyde oximes, have been developed for the first time. The reactions led to the synthesis of 3,5-isoxazolines or 3,5-isoxazoles. Additionally, the reactions of 4-hydroxycoumarin with various (purin-9-yl)-acetaldehyde derivatives were studied. Τhe desired E-isomers were synthesized. Furthermore, the expected 2:1 adducts analogous to dicoumarol according to the literature, were not isolated. Finally, the biological experiments in vitro were developed for the activity of the new compounds, as inhibitors: of lipid peroxidation, οf thrombin, of soybean lipoxygenase, of monoamine-oxidase (MAO-A and MAO-B) and of acetylo-or butyrylcholinesterase.

Σκοπός της παρούσης διδακτορικής διατριβής είναι η σύνθεση και η μελέτη τροποποιημένων με κουμαρίνες νουκλεοζιτικών παραγώγων πουρινών με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον. Αρχικά, αναλύονται οι πρώτες αντιδράσεις διασταυρούμενης μετάθεσης ολεφίνης πουρινικών παραγώγων. Oι αντιδράσεις παρουσία καταλύτη Grubbs 2ης γενιάς ή Hoveyda-Grubbs 2ης γενιάς σε φούρνο μικροκυμάτων στους 100oC παρέχουν Ε-αλκένια. Περιγράφονται για πρώτη φορά οι αντιδράσεις Wittig ακεταλδεϋδών πουρινικών παραγώγων. Επίσης, αναπτύσσονται οι πρώτες αντιδράσεις Wittig υλιδίων πουρινικών παραγώγων. Μάλιστα οι αντιδράσεις δίνουν στους -30οC, εκλεκτικά Ζ-αλκένια. Από τις αντίστοιχες ακεταλδεΰδες σχηματίζονται για πρώτη φορά οι ακεταλδεϋδο-οξίμες πουρινικών και κουμαρινικών παραγώγων. Παράλληλα, μελετώνται οι πρώτες αντιδράσεις 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης νιτριλοξειδίων που προκύπτουν in situ από τις αντίστοιχες ακεταλδεϋδο-οξίμες, οι οποίες οδηγούν στην παρασκευή 3,5-ισοξαζολινικών και ισοξαζολικών προϊόντων. Ακόμα, περιγράφονται οι αντιδράσεις συμπύκνωσης μεταξύ της 4-υδροξυκουμαρίνης και διαφόρων ακεταλδεϋδών πουρινικών παραγώγων. Τα επιθυμητά προϊόντα συντίθενται με Ε-στερεοχημεία. Σε αντίθεση με τη βιβλιογραφία δεν απομονώνονται τα αντίστοιχα δικουμαρινικά παράγωγα. Τέλος, εκτελούνται βιολογικά πειράματα in vitro, για την δράση των εξεταζόμενων ενώσεων ως αναστολέων: της λιπιδικής υπεροξείδωσης, της θρομβίνης, της φυτικής λιποξυγονάσης, της μονοαμινο-οξειδάσης (ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ–Β) και της ακετυλο- και βουτυλοχολινεστεράσης.