Η επίδραση της ραλοξιφαίνης στην έκκριση των γοναδοτροπινών ορμονών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών

Abstract

Raloxifene (R) is a new antioestrogenic compound that is used in clinical practice. Data on the effect of R on gonadotrophin secretion are limited. The purpose of this study was to investigate the effect of R and clomiphene (Cl) on FSH and LH secretion in postmenopausal women in order to obtain more insights into the role of oestrogenic mechanisms in hypothalamic - pituitary interaction.Materials and Methods: The study included 16 healthy postmenopausal volunteer women aged 56-60 years divided into two groups. Each woman participated in two experimental (Exp) procedures a month apart. In Group A, the women (n=8) received, in one experiment (R-Exp), R (180 mg/day per os) for 30 days plus oestradiol (E2) through skin patches (100 pg/24h) from days 21 to 30and in the other experiment (Cl-Exp), Cl (150 mg/day per os) for 30 days plus E2 as above. In Group B, the women (n=8) received in the R-Exp, E2 for 30 days plus R from days 21 to 30 and in the Cl-Exp, E2 for 30 days plus Cl from days 21 to 30. Daily doses were as in Group A. A GnRH test (100 pg i.v) was performed in all women on days 0, 10, 20 and 30 of each experiment. Blood samples were taken at -15, 0 (GnRH injection), 30, 60, 90, and 120 min. The results were statistically analyzed by analysis of variance (ANOVA). Results: In Group A, basal levels of FSH and LH (mean ± SEM) did not change significantly during the R-Exp, while they decreased significantly in the Cl-Exp from days 0 (75.6 ± 10.9 and 38.6 ± 5.5 mlU/ml respectively) to 30 (58.9 ± 10.3and 26.4 ± 4.3 mlU/ml respectively) (P<0.001). The addition of E2 did not have any effect. However, the area under the curve (AUC) (mean ± SEM) of LH response to GnRH increased significantly in the R-Exp from days 0 (6921 ± 824 mlU/ml/120 min) to 30 (8823 ± 1074 mlU/ml/120 min) (P<0.05) and that of FSH in the Cl-Exp from days 20 (2116 ± 385 mlU/ml/120 min) to 30 (3231 ± 492 mlU/ml/120 min) (P<0.05). In Group 2, basal levels of FSH and LH declinedsignificantly during treatment with E2 in both the R-Exp (P<0.01) and the Cl-Exp (P<0.001). However, the addition of Cl (for 10 days) interrupted this decrease, while the addition of R stimulated FSH levels significantly from days 20 (47.7 ± 4.6 mlU/ml) to 30 (57.7 ± 6.4 mlU/ml) (P<0.05). E2 suppressed significantly the AUC of LH in both experiments (P<0.05), and that of FSH in R-Exp. The addition of Cl did not affect the AUC in response to GnRH (values on day 30 were lower than on day 0), while the addition of R increased the AUC of both LH and FSH (values on day 30, 7927 ±1071 and 2445 ± 402 mlU/ml/120 min respectively, were significantly higher than on day 0, 7129 ± 1124 and 1891 ± 277 mlU/ml/120 min respectively, P<0.05). Conclusions:• These results demonstrate that in contrast to Cl, R does not exert any oestrogenic effects on basal gonadotrophin secretion in oestrogen deprived postmenopausal women. • Antiestrogenic action of R and Cl is evident only after pretreatment with E2. However, R seems to be a more potent antiestrogen than Cl. • E2 suppressed pituitary responsiveness to GnRH while R and Cl exerted a stimulating effect both in the absence and the presence of E2. • It is suggested that R and Cl and/or E2 can affect pituitary gonadotrophin secretion through non estrogen receptor pathways.• R and Cl do not exert any effects on basal prolactin secretion in oestrogen deprived postmenopausal women, while in oestrogen pretreated postmenopausal women Cl seems to act as an antioestrogen.

Εισαγωγή: Η ραλοξιφαίνη (R) είναι ένας νέος αντιοιστρογονικός παράγοντας που χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη. Τα δεδομένα από τη δράση της ραλοξιφαίνης στην έκκριση των γοναδοτροπινών είναι λιγοστά. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει τη δράση της ραλοξιφαίνης και της κλομιφαίνης (CI) στην έκκριση των γοναδοτροπινών στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ώστε να προσδιοριστεί περαιτέρω ο ρόλος των οιστρογονικών μηχανισμών της υποθαλαμο-υποφυσιακής αλληλεπίδρασης. Υλικό και μέθοδοι: Συνολικά μελετήθηκαν 16 υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 56-60 ετών που βρισκόταν στην εμμηνόπαυση από 5-10 χρόνια. Οι γυναίκες χωρίστηκαν σε δύο ομάδες (Α και Β) των 8 γυναικών η καθεμία. Και στις δύο ομάδες οι γυναίκες μελετήθηκαν σε δύο χρονικές περιόδους των 30 ημερών η κάθε μία, με μεσοδιάστημα ενός μήνα μεταξύ των δύο χρονικών περιόδων, κατά το οποίο οι υπό μελέτη γυναίκες δεν έλαβαν καμία αγωγή. Οι δύο χρονικές περίοδοι που οι γυναίκες και των δύο ομάδων (Α και Β) έλαβαν τις δύο διαφορετικές αγωγές χαρακτηρίστηκαν ως R-Exp ή Cl-Exp, όταν στην αγωγή των γυναικών συμπεριλαμβανόταν η ουσία ραλοξιφαίνη (R) ή κλομιφαίνη (CI), αντίστοιχα. Στην ομάδα Α, στη μία χρονική περίοδο (R-Exp), χορηγήθηκαν στις γυναίκες 180mg raloxifene (Evista 60mg, Eli Lilly) ημερησίως για 30 ημέρες (ημέρες 1-30), ενώ τις τελευταίες 10 ημέρες (ημέρες 21-30) προστέθηκε και οιστραδιόλη διαδερμικά με τη μορφή αυτοκόλλητων ετικετών (Estraderm TTS lOOmcg, Novartis), μία ετικέτα ανά τριήμερο. Στην άλλη χρονική περίοδο (Cl-Exp) χορηγήθηκαν για 30 ημέρες (ημέρες 1-30) 150mg clomiphene citrate ημερησίως (clomiphen citrate 50 mg, Anfarm), ενώ τις τελευταίες 10 ημέρες (ημέρες 21-30) προστέθηκε και πάλι οιστραδιόλη με την ίδια μορφή και στην ίδια δόση, όπως παραπάνω. Στην ομάδα Β των γυναικών στη μία χρονική περίοδο (R-Exp) χορηγήθηκε για 30 ημέρες (ημέρες 1-30) οιστραδιόλη, με την ίδια μορφή και στην ίδια δόση όπως στην ομάδα Α, ενώ τις τελευταίες 10 ημέρες (ημέρες 21-30) προστέθηκε raloxifene, 180mg ημερησίως. Στην άλλη χρονική περίοδο (Cl-Exp), στην ίδια ομάδα, χορηγήθηκε επίσης για 30 ημέρες (ημέρες 1-30) οιστραδιόλη με την ίδια μορφή και δόση όπως παραπάνω, αλλά τις τελευταίες 10 ημέρες (ημέρες 21-30) προστέθηκε clomiphene 150 mg ημερησίως. Η πρώτη αυτοκόλλητη ετικέτα Ε2 τοποθετήθηκε μετά το τέλος των αιμοληψιών της ημέρας 0 (Η0). Η τελευταία δόση R ή CI χορηγήθηκε το μεσημέρι της ημέρας 30 (Η30) και της Ε2 το πρωί της ημέρας 30. Και στις δύο χρονικές περιόδους της μελέτης αυτής, στις ομάδες Α και Β χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως κατά τις ημέρες (Η) 0, 10, 20 και 30, 100pg GnRH (Relefact LH-RH 0,1 mg, Hoechst). Δείγματα αίματος σε σχέση με την χορήγηση της GnRH (χρονική στιγμή 0 min) ελήφθησαν τις χρονικές στιγμές (Τ) -15, 0) 30, 60, 90 και 120 min. Από τις 8 γυναίκες της κάθε ομάδας οι 4 ξεκίνησαν πρώτα με την R-Exp και ακολούθησε η περίοδος της Cl-Exp ενώ οι άλλες 4 ξεκίνησαν πρώτα με την περίοδο της Cl-Exp και ακολούθησε η περίοδος της R-Exp. Για τη στατιστική μελέτη των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση διακύμανσης για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (ANOVA). Αποτελέσματα: Στην Ομάδα Α, τα βασικά επίπεδα της FSH και της LH (μέση τιμή ± SEM) δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά κατά τη διάρκεια της R-Exp, ενώ μειώθηκαν σημαντικά κατά τη διάρκεια της Cl-Exp από την ημέρα 0 (75,6 ± 10,9 και 38,6 ± 5,5 mlU/ml αντίστοιχα) στην ημέρα 30 (58,9 ± 10,3 και 26,4 ± 4,3 mlU/ml αντίστοιχα) (P<0,001). Η προσθήκη της Ε2 δεν είχε κανένα αποτέλεσμα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) (μέση τιμή ± SEM) της LH ως απάντηση στη χορήγηση της GnRH αυξήθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της R- Εχρ από την ημέρα 0 (6921 ± 824 mlU/ml/120 min) στην ημέρα 30 (8823 ± 1074 mlU/ml/120 min) (Ρ0,05) και αυτή της FSH κατά την Cl-Exp από την ημέρα 20 (2116 ± 385 mlU/ml/120 min) στην ημέρα 30 (3231 ± 492 mlU/ml/120 min) (Ρ<0,05). Στην Ομάδα Β τα βασικά επίπεδα της FSH και της LH μειώθηκαν σημαντικά κατά τη διάρκεια χορήγησης της Ε2 τόσο κατά την R-Exp (Ρ<0,01) όσο και κατά την Cl-Exp (Ρ<0,001). Η προσθήκη της CI (για διάστημα 10 ημερών) διέκοψε την πτωτική αυτή τάση ενώ η προσθήκη της R προκάλεσε σημαντική άνοδο των επιπέδων της FSH από την ημέρα 20 (47,7 ± 4,6 mlU/ml) στην ημέρα 30 (57,7 ± 6,4 mlU/ml) (Ρ<0,05). ΡΙ χορήγηση της Ε2 μείωσε σημαντικά την AUC της LH τόσο κατά την Cl-Exp όσο και κατά την R-Exp (Ρ<0,05) ενώ αυτήν της FSH κατά την R-Exp. FI προσθήκη της CI δεν επηρέασε την AUC ως απάντηση στην GnRH (οι τιμές κατά την ημέρα 0 ήταν χαμηλότερες από αυτές της ημέρας 30) ενώ η προσθήκη της R προκάλεσε σημαντική αύξηση στην AUC τόσο της LH όσο και της FSH (οι τιμές κατά την ημέρα 30, 7927 ± 1071 και 2445 ± 402 mlU/ml/120 min αντίστοιχα, ήταν σημαντικά υψηλότερες από αυτές της ημέρας 0,7129 ±1124 και 1891 ± 277 mlU/ml/120 min αντίστοιχα, Ρ<0,05).