Συγκριτική μελέτη, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, της in vivo επίδρασης στο σύστημα των κυτταροκινών οστεοπροτεγερίνης-RANKL, φαρμακευτικών παραγόντων με διαφορετική δράση στο δίπολο οστεοκλάστης - οστεοβλάστης

Abstract

RANKL-RANK-OPG system plays a crucial role in bone metabolism and constitutes a major research field during the last years. RANKL is expressed by preosteoblasts and stromal cells and binds to RANK, which is expressed by cells of the osteoclast lineage. RANKL induces differentiation and fusion of osteoclast precursor cells and stimulates the activity of the mature osteoclast. The effects of RANKL are counteracted by osteoprotegerin (OPG), a soluble neutralizing decoy receptor. Drugs that modify bone turnover are expected to influence the production of OPG and RANKL. We aimed to evaluate the changes of OPG and RANKL levels in circulation, following administration of drugs that affect bone metabolism through different mechanisms [action upon osteoblast: teriparatide (TPTD) and action upon osteoclast: risedronate (RIS)]. Seventy-four postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis were included in the study. The women were divided into three groups (controls - RIS - TPTD). Serum levels of iPTH, OPG, RANKL, as well as markers of bone formation (PINP, total ALP) and resorption (CTX) were measured before, three and six months after treatment. Both TPTD and RIS administration was safe and well tolerated by the patients; as aconsequence, compliance was very satisfactory. Serum PINP and CTX remained unchanged during the six months ofthe study in the control group, decreased significantly in RIS-treated patients, reflecting suppression of bone turnover, while increased significantly in TPTD-treated patients, reflecting stimulation of bone turnover. Serum levels of OPG remained unchanged as compared to the control group. On the other hand, sRANKL levels were decreased significantly during the six months ofthe study in all three studied groups. The OPG / RANKL ratio, thought to reflect the net effect ofboth cytokines on osteoclast activity, increased gradually in all three groups, as a consequence of decreased sRANKL levels. The lack of changes in OPG and sRANKL levels in systematic circulation probably suggests different kinetics of these substances in circulation as compared to bone microenvironment; another explanation could be low sensitivity of the methods used to recognize such subtle changes. In concusion, our data suggest that neither serum OPG or sRANKL nor their ratio can substitute the established bone markers in the monitoring of anti-osteoporotic treatment response. Despite the prevailing aspect that bone resorption markers should be prefered in order to monitor antiresorptive treatment and bone formation markers in order to monitor osteoanabolic treatment, our data show that both serum PINP and CTX are reliable markers ofboth RIS and TPTD action in women with postmenopausal osteoporosis. Serum total ALP, a non-specific marker of low cost and wide availability, can be used as an alternative (as long as liver function is normal) for both agents in case a more sophisticated bone marker is not available for TPTD-treated women.

Το σύστημα RANKL-RANK-OPG διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στον οστικό μεταβολισμό και συγκεντρώνει κατά τα τελευταία έτη το ενδιαφέρον των ερευνητών. Ο RANKL, που εκφράζεται από προ-οστεοβλάστες και κύτταρα του στρώματος, συνδέεται στον RANK, που εκφράζεται από κύτταρα της οστεοκλαστικής σειράς, προκαλώντας διαφοροποίηση των προ-οστεοκλαστών και διέγερση της δραστηριότητας των ώριμων οστεοκλαστών. Οι επιδράσεις του RANKL εξισορροπούνται από την οστεοπροτεγερίνη (OPG), ένα διαλυτό εξουδετερωτικό υποδοχέα-δόλωμα. Θεραπείες που τροποποιούν τον ρυθμό οστικού μεταβολισμού αναμένεται να επηρεάσουν την παραγωγή OPG και RANKL. Στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η μεταβολή των επιπέδων και του λόγου της OPG και του sRANKL στην περιφερική κυκλοφορία μετά από χορήγηση παραγόντων που επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό με διαφορετικούς μηχανισμούς [δράση στον οστεοβλάστη (TPTD) έναντι δράσης στον οστεοκλάστη (RIS)]. Μελετήθηκαν εβδομηντατέσσερις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπενία ή οστεοπόρωση. Οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε τρεις ομάδες (ελέγχου - RIS - TPTD). Προσδιορίστηκαν τα επίπεδα ενδογενούς PTH, OPG και sRANKL καθώς και δεικτών οστικού σχηματισμού (ΡΙΝΡ, ολική ΑΦ) και απορρόφησης (CTX) στον ορό κατά την έναρξη της μελέτης και μετά από τρεις και έξι μήνες αγωγής. Η χορήγηση TPTD και RIS υπήρξε ασφαλής και καλά ανεκτή από τους ασθενείς. Τα επίπεδα ΡΙΝΡ και CTX ορού παρέμειναν αμετάβλητα κατά τη διάρκεια των έξι μηνών της μελέτης στην ομάδα ελέγχου, μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα της RIS, αντανακλώντας τη μείωση του ρυθμού οστικού μεταβολισμού με τον παράγοντα αυτό και αυξήθηκαν σημαντικά στην ομάδα της TPTD, αντανακλώντας την αύξηση του ρυθμού οστικού μεταβολισμού που προκαλεί η TPTD. Τα επίπεδα της OPG στον ορό δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά με κανένα από τους δύο φαρμακευτικούς παράγοντες συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Αντίθετα, τα επίπεδα του sRANKL μειώθηκαν σημαντικά και στις τρεις ομάδες ασθενών της μελέτης μας. Ο λόγος OPG / RANKL, που θεωρείται ότι αντανακλά τη συνολική επίδραση των δύο κυτταροκινών στην οστεοκλαστική δραστηριότητα, αυξήθηκε βαθμιαία και στις τρεις ομάδες, ως συνέπεια της μείωσης των επιπέδων του sRANKL. Η μη μεταβολή των επιπέδων της OPG και του sRANKL στην κυκλοφορία πιθανώς οφείλεται σε αδυναμία έκφρασης στην περιφέρεια τυχόν μεταβολών τους σε επίπεδο οστικού μικροπεριβάλλοντος ή σε αδυναμία των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν (χαμηλή ευαισθησία) να αναγνωρίσουν τις μεταβολές. Τα δεδομένα μας συνηγορούν ότι, ούτε η OPG, ο RANKL και ο λόγος τους δεν μπορούν να υποκαταστήσουν τους γνωστούς δείκτες οστικού μεταβολισμού στην παρακολούθηση της απάντησης στην αντιοστεοπορωτική θεραπεία. Παρά την επικρατούσα αντίληψη ότι, καταλληλότεροι για την παρακολούθηση της αντιοστεοκλαστικής θεραπείας είναι οι δείκτες οστικής απορρόφησης και για την οστεοπαραγωγική οι δείκτες οστικού σχηματισμού, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι και οι δύο δείκτες που επιλέχθησαν (ΡΙΝΡ και CTX) είναι εξίσου αξιόπιστοι για την αξιολόγηση της δράσης τόσο της TPTD όσο και της RIS. Εναλλακτικά, στην καθημερινή κλινική πράξη και στις δύο περιπτώσεις μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένας αδρός, αλλά προσιτός και φθηνός δείκτης η μεταβολή της ολικής ΑΦ (εφόσον δεν συνυπάρχει ηπατική νόσος). Επιπλέον, η ΐΡΤΗ ορού που καταστέλλεται πρώιμα, ήδη από τους 3 μήνες, κατά τη διάρκεια αγωγής με TPTD, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για αξιολόγηση της δραστικότητας, της θεραπείας και της συμμόρφωσης των ασθενών.