Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας μυελογενούς λευχαιμίας στους ηλικιωμένους: θεωρητική και κλινική προσέγγιση

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is a hematologic clonal disorder that afflicts mainly older adults, with a median age at diagnosis of 67 years. The optimal induction treatment of AML in the clinically and biologically heterogeneous group of elderly patients is not well-defined. To estimate the effect of induction regimens in older AML patients, we performed a network multiple treatments meta-analysis using complete remission (CR) as the main outcome. First, we evaluated the reporting quality of published RCTs concerning myeloid hematologic malignancies according to the CONSORT statement. The CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) statement is an evidence-based approach to improve the quality of RCTs. PubMed was searched for English-language RCTs involving patients with AML, chronic myeloid leukemia (CML) and myelodysplastic syndromes (MDS). Trials were considered eligible when participants were randomly assigned to at least two treatment arms and included patients with AML,CML or MDS. Quality of reporting was assessed using a 24–item questionnaire based on the CONSORT checklist. Reporting was assessed in one pre-CONSORT (1988-1995) and one post-CONSORT (1996-2008) period. The effect of CONSORT statement in high- and low-ranked journals, according to their impact factor, has also been evaluated. The search identified 261 eligible articles for analysis. Only 13 of the 24 items of CONSORT statement were addressed in 75% or more of the studies. Most items concerning the methodological issues were reported by fewer than 50% of the studies. Significant improvements over time were seen for items that assessed the methodological quality, while RCTs published in high-ranked journals showed better quality of reporting. Next, we systematically searched PubMed, EMBASE, and Cochrane Library until September 30, 2010, to identify all randomized controlled trials (RCTs) published in English that compared diverse induction chemotherapies in elderly AML patients. Our search strategy focused on RCTs that included AML patients >60 years, considering, however, that age stratification was varied between countries and over time and studies were not necessarily designed to compare elderly patients. Regimens were grouped a priori into 42 different types of induction treatment. Prognostic parameters (age, performance status, unfavourable cytogenetics, antecedent malignancy), AML outcomes (median disease-free, overall survival, CR, induction deaths), and myelotoxicity parameters (median duration until neutrophil recovery [>1.0x109/L], platelet recovery [>100x109/L], hospitalization duration) were evaluated for each induction type. In combining direct and indirect evidence, we calculated the odds ratio (OR) for each therapy relative to the most commonly used combination of standard-dose daunorubicin (30-60 mg/m2 for 3 days) and standard dose cytarabine (100 mg/m2 for 7-10 days) that was set as the reference induction treatment. We identified 65 RCTs (15,110 patients) that described 64 direct comparisons of induction treatments, but only 14 of them showed significant differences in CR after random effects meta-analyses. Median age of included patients was 68, 18.0 % had secondary AML, 21.1%had poor performance status, 26.7% displayed unfavorable cytogenetics, and 49.3% finally achieved CR. No significant differences were observed in the recorded induction toxicity parameters among the treatment arms. Through the network meta-analysis, the addition of all-trans retinoic acids or lomustine to the combination of idarubicin plus cytarabine showed significantly higher CR rate (OR: 1.93 [1.06 –3.49] and 1.76 [1.08 –2.88], respectively), whereas 5 other schemes showed a significantly lower CR rate than that of the reference induction. Median overall survival showed no difference between treatments (P=0.150) but was significantly increased during the last 30 years (P=0.001), presumably reflecting advances in AML management. In conclusion, further improvement of reporting is necessary to assess the validity of clinical research in the field of myeloid malignancies. Compared with the reference induction, significant differences were found for specific induction regimens, although most compared regimens appeared to have similar efficacy profiles. These results, however, should be interpreted with caution because the network was dominated by indirect comparisons. Data from large RCTs that make direct comparisons between treatments are needed to detect the optimal induction regimen for elderly AML patients.

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) είναι η πιο κοινή οξεία λευχαιμία στους ενήλικους ασθενείς και η συχνότητά της αυξάνεται με την ηλικία. Η διαφορετική βιολογία και κλινική συμπεριφορά των ηλικιωμένων ασθενών, ωστόσο, θέτει μερικά σοβαρά ερωτήματα σχετικά με το ποια είναι η πιο κατάλληλη θεραπεία εφόδου στη συγκεκριμένη ηλικία. Η παρούσα διατριβή αποτελεί μια προσπάθεια απάντησης των ερωτημάτων αυτών με τη βοήθεια μεθόδων της αποδεικτικής ιατρικής. Αρχικά, όλες οι επιλεγμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολογήθηκαν όσον αφορά την ποιότητα διενέργειάς τους και καταγραφής τους. Διευρύναμε την προσπάθεια αξιολόγησης της καταγεγραμένης πληροφορίας σε ολόκληρο το πεδίο των μυελοειδών κακοηθειών και αξιολογήσαμε όλες τις δημοσιευμένες μελέτες που συνέκριναν θεραπείες όχι μόνο σε ασθενείς με ΟΜΛ αλλά και σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία και με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Η ποιότητα αναφοράς προσδιορίστηκε με τη χρήση ενός ερωτηματολογίου 24 κριτηρίων που βασίζεται στην λίστα του CONSORT. Η αναφορά προσδιορίστηκε σε μια προ-CONSORT (1988-1995) και μια μετα-CONSORT (1996-2008) περίοδο. Η επίδραση του CONSORT στα υψηλά και χαμηλά βαθμολογούμενα περιοδικά, σύμφωνα με το δείκτη impact factor (IF), εκτιμήθηκε επίσης. Η ερευνά μας αναγνώρισε 261 επιλεγμένα άρθρα κατάλληλα να συμπεριληφθούν στην τελική μας ανάλυση. Μόνο 13 από τα 24 κριτήρια του CONSORT απαντήθηκαν από το 75% ή περισσότερο των μελετών. Τα περισσότερα από τα κριτήρια που αφορούσαν μεθοδολογικά ζητήματα αναφέρονταν από λιγότερες από το 50% των μελετών. Σημαντικές βελτιώσεις κατά τη διάρκεια του χρόνου παρατηρήθηκαν για κριτήρια που προσδιόριζαν τη μεθοδολογική ποιότητα, ενώ οι δημοσιευμένες RCTs σε υψηλού IF περιοδικά έδειξαν καλύτερη ποιότητα αναφοράς. Στη συνέχεια, για να εκτιμηθεί η επίδραση των σχημάτων εφόδου στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΟΜΛ, εφαρμόσαμε ένα δίκτυο μετα-αναλύσεων ή αλλιώς μετα-ανάλυση πολλαπλών θεραπειών χρησιμοποιώντας την πλήρη ύφεση ως κύρια έκβαση. Στοχοποιήσαμε σαν “ηλικιωμένους” τους ασθενείς 60 χρονών και μεγαλύτερους. Τα σχήματα κατηγοροποιήθηκαν προκαταβολικά σε 42 διαφορετικούς τύπους θεραπείας εφόδου. Προγνωστικοί παράμετροι όπως ηλικία, κλινική κατάσταση, δυσμενές κυτταρογενετικό υπόβαθρο, υποκείμενη κακοήθεια, οι τελικές εκβάσεις της ΟΜΛ όπως μέσο διάστημα ελεύθερο νόσου, συνολική επιβίωση, πλήρη ύφεση, θάνατοι κατα τη διάρκεια εφόδου και οι παράμετροι μυελοτοξικότητας όπως μέση διάρκεια μέχρι την επαναφορά επιπέδων ουδετεροφίλων (>1.0x109/L), μέχρι την επαναφορά επιπέδων αιμοπεταλίων (>100x109/L), και μέση διάρκεια νοσηλείας, εκτιμήθηκαν για κάθε τύπο θεραπείας εφόδου. Συνδυάζοντας την άμεση και έμμεση καταγεγραμμένη απόδειξη, υπολογίσαμε το σχετικό κίνδυνο (odds ratio, OR) για κάθε θεραπεία σε σχέση με τον πιο κοινά χρησιμοποιούμενο συνδυασμό κανονικής δόσης daunorubicin (30-60mg/m2 για 3 μέρες) και κανονικής δόσης cytarabine (100mg/m2 για 7-10 μέρες) που τέθηκε σαν θεραπεία αναφοράς. 15,110 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε 64 άμεσες συγκρίσεις θεραπειών εφόδου αλλά μόνο 14 από αυτές έδειξαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την πλήρη ύφεση μετά από random-effects μετα-αναλύσεις. Η διάμεση ηλικία των συμπεριλαμβανομένων ασθενών ήταν 68, 18.0 % είχαν δευτεροπαθή ΟΜΛ, 21.0 % είχαν φτωχή κλινική κατάσταση (PS), 26.7% εμφανίζουν δυσμενείς κυτταρογενετικές μεταλλάξεις και 49.3% πέτυχαν τελικά πλήρη ύφεση. Καμιά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στις καταγεγραμμένες παραμέτρους μυελοτοξικότητας ανάμεσα στα σχήματα εφόδου. Μέσω ενός δικτύου μετα-αναλύσεων, η προσθήκη all-trans retinoic acids ή lomustine στο συνδυασμό idarubicin και cytarabine, έδειξε σημαντικά υψηλότερο ρυθμό πλήρους ύφεσης [ORs: 1.93 (1.06-3.49) και 1.76 (1.08-2.88), αντιστοίχως] ενώ 5 άλλα σχήματα έδειξαν σημαντικά χαμηλότερο ρυθμό πλήρους ύφεσης συγκρίνοντας τα σχήματα αυτά με την θεραπεία αναφοράς. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν εμφάνισε διαφορές ανάμεσα στις θεραπείες (P=0.150), αλλά ήταν σημαντικά αυξημένη κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 χρόνων (P<0.001), αντικατοπτρίζοντας την πρόοδο στη διαχείριση της ΟΜΛ. Συμπερισματικά, είναι αναγκαία περαιτέρω βελτίωση στην ποιότητα αναφοράς των RCTs που εστιάζουν στις μυελοειδείς κακοήθειες. Σημαντικές διαφορές αναδείχτηκαν για κάποια συγκεκριμένα σχήματα εφόδου αλλά τα περισσότερα συγκρινόμενα σχήματα παρουσίασαν παρόμοια αποτελεσματικότητα οσον αφορά την πλήρη ύφεση. Το δίκτυο στηρίχτηκε κατα κύριο λόγο σε έμμεσες συγκρίσεις και τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Δεδομένα από μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες χρειάζονται για να εντοπιστεί η ιδανική θεραπεία εφόδου για τους ηλικιωμένους ασθενείς με ΟΜΛ. Με δεδομένο το εύρος των αποτελεσματικών σχηματων εφόδου, και τις βελτιωμένες εκβάσεις της νόσου με την έγκαιρη διάγνωση και την υποστηρικτική φροντίδα, προτείνουμε ότι μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση του ασθενούς θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω το ρυθμό πλήρους ύφεσης και την επιβίωση των ασθενών με ΟΜΛ.