Ενδομήτρια υπολειπόμενη αύξηση και ανοσολογικοί παράγοντες του γαστρεντερικού

Abstract

This thesis consists of two parts, the GENERAL and the SPECIFICThe General Part includes the following chapters:I. Intrauterine growth restriction (IUGR)This chapter describes the history, definition and epidemiology of IUGR and theclinical importance of distinguishing IUGR from SGA (small for gestational age)neonates. The etiology of IUGR (anatomical and/or functional disorders and diseasesin the feto-placental-maternal unit), the determination of gestational age and themethods used to detect IUGR (clinical or imaging) are emphasized. The importanceof customized fetal growth charts and the distinction of symmetric vs. asymmetricIUGR for future prognosis, is highlighted. Finally, this chapter includes the treatmentand postnatal management, while morbidity, short- and long term consequences andmortality rates are also discussed.ΙΙ. Impact of IUGR on the gastrointestinal tract of the newborn.This chapter refers to the impact of IUGR on gut morphology and function, based ongroups of studies. Furthermore, the controversial association of NEC and IUGR isdiscussed.ΙΙΙ. The fetal/neonatal immune system- factors of the innate immune responseFirstly, the complex set of immunological demands of the fetus and the newborn aredescribed. The innate immune system represents the first line of defense and factorsthat contribute to the innate immune response, like skin and respiratory epithelium areemphasized. Additionally, the role of the intestinal barrier in the innate immuneresponse is analyzed. Finally, several studies that refer to the involvement of theintestinal immune response in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis, arediscussed.IV. The lectin pathway of complement activationThis chapter refers to the role of complement as a bridge between the innate and theadaptive immune response. Furthermore, the three ways of complement activation are124described: the classical, the alternative and the lectin way of complement activation.The latter is extensively described, as well as the structure and function of the proteinsthat participate in it – MBL and the Ficolins.V. Immunological factors of the gastrointestinal systemThis chapter analyzes the production and function of several factors of thegastrointestinal system that reflect various parameters which relate to the multipleroles of this system and the possible influence of IUGR on them. The peptides andgrowth factors of our study, are related to intestinal growth, motility and function. Theproteins of the lectin pathway of complement activation are mainly produced by thegastrointestinal system and are involved in the intestinal innate immunity.Furthermore, calprotectin and I-FABP are sensitive markers of inflammation in thegastrointestinal system.The Specific part includes the following:I. Hypothesis and AimThis study was based on the hypothesis that various circulating immune markers ofthe gastrointestinal system may differ between IUGR and appropriate for gestationalage (AGA) fetuses and neonates, since the former present with compromisedimmunocompetence as well as lower intestinal weight, length and impaired gutfunction after birth. Therefore, we aimed to determine, for the first time to ourknowledge, circulating concentrations of various markers of the gastrointestinalsystem in AGA and IUGR pregnancies, and associate them with various maternal andfetal anthropometric/clinical variables.II. Subjects and methodsOne hundred and sixty parturients giving consecutively birth either to 110 AGA or 50asymmetric IUGR full-term singleton infants were included in the study. Umbilicalcord blood was collected in pyrogen-free tubes. The determination of serumconcentrations of immune markers of the gastrointestinal system was performed byELISA, using commercially available kits.Parametric and non parametric methods were applied in the statistical analysis, aswell as multivariant analysis selectively, based on the normality of data distribution.125III. Results1. PYY3-36 and GLP-1• No significant differences in PYY3-36 and GLP-1 concentrations were observedbetween IUGR cases and AGA controls.• In both groups, PYY3-36 concentrations decreased by every gram increase inbirthweight.• In both groups, PYY3-36 concentrations were significantly lower in femaleneonates compared to males.• In both groups, the effect of birthweight, customized centile, gestational age,gender, mode of delivery and parity on GLP-1 concentrations was notsignificant..2. TGF- α and TGF- β1• Cord blood TGF-α and TGF-β1 concentrations were significantly higher in theIUGR compared to the AGA group.• Delivery mode had an effect on cord blood TGF-α and TGF-β1concentrations, both being elevated in cases of vaginal delivery.• The effect of parity, birth-weight, customized centile, gender, maternal orgestational age on cord blood TGF-α and TGF-β1 concentrations was notsignificant.3. MBL, H- and L-FICOLIN• Cord blood concentrations of MBL were significantly decreased in IUGRcases as compared to AGA controls.• In both groups, no significant differences in cord blood H- and L-ficolinconcentrations were observed between IUGR and AGA groups.• In the IUGR group, cord blood MBL concentrations were negativelycorrelated with L-Ficolin ones.126• Cord blood MBL, H- and L-ficolin concentrations did not depend on birthweight, customized centile, gestational age, mode of delivery or maternal age.4. CALPROTECTIN• No significant differences in Calprotectin concentrations were observedbetween IUGR cases and AGA controls.• In the IUGR group, Calprotectin was significantly elevated for every weekincrease in gestational age.• In both groups, cord blood Calprotectin concentrations were significantlydecreased in cases of caesarean section.• The effect of birthweight, customized centile, gestational age, gender, mode ofdelivery and parity on Calprotectin concentrations was not significant.5. I-FABP• No significant differences in cord blood I-FABP concentrations wereobserved between IUGR and AGA groups• No statistically significant differences were detected in cord blood I-FABPconcentrations between IUGR cases with abnormal versus normal antenatalDoppler results• No infant presented with feeding intolerance or NEC.• IUGR infants with abnormal antenatal Doppler results presented with lowercentiles, as compared with those with normal Doppler results• In both groups, the effect of maternal age, parity, gestational age, customizedcentile, birthweight and gender on I-FABP concentrations was not significant.IV. Conclusions1. Lack of difference in PYY3-36 and GLP-1 concentrations between IUGR and AGAgroups possibly suggests that PYY3-36 may not be directly involved in thedisturbances of intestinal growth and function associated with IUGR. However, the127documented negative association of PYY3-36 with birth weight may imply the effect ofthis peptide on adiposity and energy homeostasis. Lower PYY3-36 concentrations infemales may be due to stimulation of PYY3-36 receptors by estradiol.2. Our data provide evidence that cord blood TGF-α and TGF-β1 concentrations arehigher in IUGR, probably representing a compensatory response to inflammation.Additionally, the higher cord blood TGF-β1 concentrations could be attributed toincreased shear stress, resulting from abnormal blood flow in IUGR fetal vessels.Finally, vaginal delivery-associated cytokine release may account for elevated TGF-αand TGF-β1 concentrations.3. The significant decrease of MBL concentrations in IUGR cases, compared to AGAcontrols, probably represents a protective mechanism, by inhibiting excessivecomplement activation and consequent tissue injury following ischemia/reperfusion.Additionally, relatively decreased MBL expression in IUGR fetuses may indicate anadditional mechanism by which IUGR predisposes to increased susceptibility toinfections. Lack of differences in cord blood H- and L- ficolin concentrations at termbetween IUGR and AGA groups possibly suggests that they are not directlyimplicated in the pathophysiological processes of IUGR. Possibly this happensbecause the lectin pathway of complement activation, as far as ficolins are concerned,may not be fully functional at birth and their role needs to be further investigated bylarger studies.4. Cord blood calprotectin concentrations at term are independent of intrauterinegrowth, gender, parity and maternal age. Thus, they probably do not reflect theincreased neutrophil activation and excessive apoptosis expected in IUGR.Alternatively, calprotectin may have a limited role during fetal life, possibly due tothe lower degree of neutrophil activation in the fetus. However, neutrophil activationand apoptosis seem to increase with advancing gestational age in the IUGR group, asindicated by the increasing calprotectin concentrations with progressing pregnancy.Furthermore, excessive inflammatory response associated with vaginal delivery mayaccount for the higher calprotectin concentrations in the latter.5. The results of this study indicate that full-term asymmetric IUGR infants presentwith normal cord blood I-FABP concentrations and do not seem to be at higher risk of128developing postnatal gut maladaptation or NEC, including those with pathologicalfetal perfusion. Thus, our data do not support the development of a specific feedingprotocol in this group of infants. Furthermore, as expected, the customized centiles ofinfants with abnormal antenatal Doppler results were lower, compared to those withnormal ones, reflecting the severity of IUGR.Further studies are required to elucidate the immunological role of the intestine, andespecially the impact of IUGR on it.

Η διατριβή αποτελείται από το ΓΕΝΙΚΟ και το ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣΤο Γενικό μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια:Ι. Ενδομήτρια Υπολειπόμενη Αύξηση (ΕΥΑ) - Intrauterine growth restriction(IUGR).Γίνεται ιστορική αναδρομή και δίνεται ο ορισμός της ΕΥΑ (και η σημασία τηςδιάκρισης του ΕΥΑ από το μικρό για την ηλικία κύησης νεογνό), καθώς καιεπιδημιολογικά δεδομένα. Αναλύεται εκτενώς η αιτιολογία της ΕΥΑ από την μητέρα,τον πλακούντα και το έμβρυο και αναφέρονται στοιχεία για τον προσδιορισμό τηςηλικίας κύησης. Δίνεται έμφαση στη διάγνωση της ΕΥΑ με κλινικές μεθόδους, μεαπεικονιστικές μεθόδους (υπερηχογραφικός προσδιορισμός του εμβρυικού βάρουςκαι του όγκου του αμνιακού υγρού, τρισδιάστατη υπερηχογραφία-3D, Dopplerυπερηχογραφία), και τονίζεται η σημασία των καμπυλών εμβρυικής αύξησης και τηςδιάκρισης της συμμετρικής από την ασύμμετρη ΕΥΑ για την πρόγνωση του εμβρύου.Στη συνέχεια, αναφέρονται διάφορες προληπτικές και θεραπευτικές μέθοδοι πουέχουν κατά καιρούς προταθεί για την αντιμετώπιση της ΕΥΑ, η σημασία τηςεπιλογής του χρόνου τοκετού, η αντιμετώπιση του νεογνού μετά τη γέννηση και ηκλινική του εικόνα. Τέλος δίνονται στοιχεία για τη νοσηρότητα και τις επιπλοκές τηςΕΥΑ (βραχυ- και μακροπρόθεσμες) και τη σχετιζόμενη με ΕΥΑ θνησιμότητα.II. Oι επιπτώσεις της ΕΥΑ στο γαστρεντερικό σύστημα των νεογνών.Στο κεφάλαιο αυτό περιγράφονται οι συνέπειες της ΕΥΑ στην μορφολογία και στηνλειτουργία του εντέρου, με βάση διάφορες μελέτες σε πειραματόζωα και νεογνά.Ακόμα γίνεται αναφορά στην αντιφατική σχέση, όπως διαπιστώνεται από έρευνες,μεταξύ ΝΕΚ και ΕΥΑ.ΙΙΙ. Εμβρυική/νεογνική ανοσία- μηχανισμοί άμυνας της φυσικής ανοσίαςΑρχικά αναλύονται οι ιδιαιτερότητες του ανοσοποιητικού συστήματος τωνεμβρύων/νεογνών. Στην συνέχεια περιγράφονται οι διάφοροι παράγοντες πουσυμμετέχουν στην πρώτη γραμμή άμυνας του νεογέννητου. Παρουσιάζεται ηανεπαρκής λειτουργία των λευκών αιμοσφαιρίων, ο ρόλος του δέρματος και του117βλεννογόνου του αναπνευστικού ως φυσικών φραγμών άμυνας. Επιπλέον, αναλύεταιο ρόλος του εντερικού βλεννογόνου, και των διαφόρων στοιχείων που συμμετέχουνστον εντερικό φραγμό, στην φυσική ανοσιακή απάντηση. Τέλος, σχολιάζεται οπιθανός ρόλος της ανώριμης ανοσιακής απάντησης του εντερικού φραγμού στηνπαθογένεση της ΝΕΚ, όπως προκύπτει από διάφορες μελέτες.ΙV. Η οδός των λεκτινών για την ενεργοποίηση του συμπληρώματοςΣε αυτό το κεφάλαιο περιγράφεται πως το σύστημα του συμπληρώματος λειτουργείως η γέφυρα μεταξύ της φυσικής και της επίκτητης ανοσίας κατά την φλεγμονή.Αναφέρονται οι τρεις οδοί ενεργοποίησης του συμπληρώματος: η κλασσική, ηεναλλακτική και η οδός των λεκτινών. Αναλύεται η οδός των λεκτινών καθώς και ηδομή και η δράση των πρωτεϊνών -MBL και ficolins- που συμμετέχουν σε αυτήν.V. Ανοσολογικοί παράγοντες του γαστρεντερικού συστήματοςΣτο κεφάλαιο αυτό δίνονται στοιχεία σχετικά με την παραγωγή και δράση ουσιών,των οποίων οι τιμές των επιπέδων στον ομφάλιο λώρο αντανακλούν διάφορεςπαραμέτρους που σχετίζονται με τους πολλαπλούς ρόλους του γαστρεντερικούσυστήματος και την πιθανή επίδραση της ΕΥΑ. Τα εντερικά πεπτίδια και οιαυξητικοί παράγοντες που περιγράφονται σχετίζονται με την αύξηση, τηνκινητικότητα και γενικότερα την λειτουργία του εντέρου. Οι πρωτεΐνες πουσυμμετέχουν στην οδό των λεκτινών παράγονται κατά βάση από το γαστρεντερικόσύστημα και συμμετέχουν ενεργά στην φυσική εντερική ανοσία. Τέλος, ηκαλπροτεκτίνη και η εντερική πρωτεΐνη σύνδεσης των λιπαρών οξέων (I-FABP)αποτελούν ευαίσθητους δείκτες φλεγμονής.Το Ειδικό μέρος περιλαμβάνει:Ι. Την υπόθεση και το σκοπό των μελετών.Η μελέτη στηρίχτηκε στην υπόθεση ότι οι συγκεντρώσεις στο αίμα ανοσολογικώνπαραμέτρων του γαστρεντερικού συστήματος είναι πιθανό να διαφέρουν μεταξύτελειόμηνων νεογνών με ΕΥΑ και νεογνών με κανονικό βάρος γέννησης (ΚΒΓ) γιατην ηλικία κύησης, δεδομένου ότι τα πρώτα παρουσιάζουν δομική ατροφία τουεντερικού βλεννογόνου, μειωμένη ανοσολογική απάντηση, διαταραγμένο βακτηριακόαποικισμό και αυξημένη επίπτωση της ΝΕΚ. Για το σκοπό αυτό προσδιορίστηκαν τα118κυκλοφορούντα επίπεδα ανοσολογικών παραμέτρων του γαστρεντερικού συστήματοςστον ομφάλιο λώρο. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση διαφόρων ανθρωπομετρικώνκαι κλινικών παραμέτρων των μητέρων και των εμβρύων στα κυκλοφορούνταεπίπεδα των παραπάνω ουσιών.ΙΙ. Το υλικό της διατριβής και τις μεθόδους προσδιορισμού των ανοσολογικώνπαραμέτρων του γαστρεντερικού συστήματοςΣτη μελέτη πήραν μέρος 160 επίτοκες σε τελειόμηνη κύηση και τα νεογνά τους, απότα οποία 50 παρουσίαζαν ΕΥΑ βάσει α) των προτυποποιημένων καμπυλώνενδομήτριας αύξησης (<5η ΕΘ) που υπολογίστηκαν με βάση το πρόγραμμα GROWκαι β) της συνυπάρχουσας παθολογίας της κύησης, και 110 είχαν κανονικό βάροςγέννησης για την ηλικία κύησης (ΚΒΓ). Δείγμα αίματος ελήφθη από τον διπλάαπολινωμένο ομφάλιο λώρο κατά τη γέννηση, αντικατοπτρίζοντας την εμβρυικήκατάσταση. Για τον προσδιορισμό των βιοχημικών παραμέτρων οστικούμεταβολισμού χρησιμοποιήθηκαν ευαίσθητες ανοσοενζυμικές μέθοδοι (ELISA),καθώς και ραδιοανοσοενζυμικές μέθοδοι RIA.Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν παραμετρικές και μη μέθοδοι, καθωςκαι πολυπαραγοντική ανάλυση επιλεκτικά, αναλόγως της κανονικότητας ή μηκατανομής των δεδομένων.ΙΙΙ. ΑποτελέσματαPYY3-36 και GLP-1• Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις PYY3-36 καιGLP-1 ομφαλίου λώρου μεταξύ των ομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ.• Και στις δύο υπό μελέτη ομάδες, τα επίπεδα PYY3-36 βρέθηκαν ναελαττώνονται κατά γραμμάριο αύξησης του βάρους.• Και στις δύο υπό μελέτη ομάδες, τα επίπεδα PYY3-36 στον ομφάλιο λώροβρέθηκαν ελαττωμένα στα θήλεα νεογνά.• Η επίδραση της ηλικίας της μητέρας, του αριθμού των προηγηθεισώνκυήσεων, της ηλικίας κύησης, του είδους τοκετού, της προτυποποιημένης119εκατοστιαίας θέσης, του βάρους γέννησης και του φύλου στα επίπεδα GLP-1ομφαλίου λώρου δεν ήταν στατιστικά σημαντική.TGF-α και TGF-β1• Οι συγκεντρώσεις TGF-α και TGF-β1 ομφαλίου λώρου εμφάνισαν σημαντικήαύξηση στην ομάδα με ΕΥΑ σε σχέση με την ομάδα με ΚΒΓ.• Και στις δύο ομάδες, οι συγκεντρώσεις των TGF-α και TGF-β1 στον ομφάλιολώρο εμφάνισαν σημαντική αύξηση μετά από κολπικό τοκετό συγκρινόμενεςμε εκείνες μετά από καισαρική τομή.• Και στις δύο ομάδες, η επίδραση του τόκου, του βάρους γέννησης, τηςπροτυποποιημένης εκατοστιαίας θέσης, του φύλου, της ηλικίας της μητέραςκαι της ηλικίας κύησης στις συγκεντρώσεις TGF-α και TGF-β1 ομφαλίουλώρου δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική.MBL, H- και L-Ficolin• Τα επίπεδα ορού MBL στον ομφάλιο λώρο βρέθηκαν ελαττωμένα στην ομάδαμε ΕΥΑ, σε σύγκριση με την ομάδα με ΚΒΓ• Δε διαπιστώθηκαν διαφορές στα επίπεδα ομφαλίου λώρου H- και L-ficolinμεταξύ των δύο ομάδων.• Στην ομάδα με ΕΥΑ, τα επίπεδα MBL ομφαλίου λώρου συσχετίστηκαναρνητικά με τα αντίστοιχα επίπεδα L-ficolin.• Η επίδραση της ηλικίας της μητέρας, του αριθμού προηγηθεισών κυήσεων,της ηλικίας κύησης, της προτυποποιημένης εκατοστιαίας θέσης, του βάρουςγέννησης και του φύλου στα επίπεδα ομφαλίου λώρου MBL, H- και L-ficolinδεν ήταν σημαντική.120Καλπροτεκτίνη• Τα επίπεδα καλπροτεκτίνης πλάσματος ομφαλίου λώρου μεταξύ των δύοομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά.• Στην ομάδα με ΕΥΑ, η καλπροτεκτίνη αυξανόταν σημαντικά για κάθεεβδομάδα αύξησης στην ηλικία κύησης.• Στις δύο ομάδες, τα επίπεδα καλπροτεκτίνης εμφάνισαν σημαντική ελάττωσημετά από καισαρική τομή συγκρινόμενες με εκείνες μετά από κολπικό τοκετό• Η επίδραση του βάρους γέννησης, της προτυποποιημένης εκατοστιαίαςθέσης, του φύλου, της ηλικίας της μητέρας και του τόκου δεν βρέθηκεστατιστικά σημαντική στα επίπεδα της καλπροτεκτίνης.I-FABP• Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα I-FABPομφαλίου λώρου μεταξύ των ομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ.• Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα I-FABPομφάλιου λώρου μεταξύ νεογνών με ΕΥΑ και παθολογικών (ωστόσο, χωρίςαπουσία ή αναστροφή της τελοδιαστολικής ροής στην ομφαλική αρτηρία)έναντι φυσιολογικών Doppler .• Κανένα νεογνό δεν παρουσίασε δυσανεξία στην σίτιση ή ΝΕΚ.• Οι προτυποποιημένες εκατοστιαίες θέσεις ήταν χαμηλότερες στα νεογνά μεΕΥΑ και με παθολογικά έναντι φυσιολογικών Doppler.• Δε διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων I-FABP ομφαλίου λώρουκαι πολυάριθμων δημογραφικών παραμέτρων (ηλικία μητέρας, αριθμόςπροηγηθεισών κυήσεων, ηλικία κύησης, προτυποποιημένη εκατοστιαία θέση,βάρος γέννησης και φύλο) και στις δύο ομάδες.121Συνοψίζοντας τα αποτελέσματά των μελετών, συμπεραίνουμε ότι:1. Η απουσία διαφορών στα επίπεδα PYY3-36 και GLP-1 μεταξύ νεογνών με ΕΥΑ καινεογνών με ΚΒΓ, πιθανώς υποδηλώνει ότι δεν εμπλέκονται άμεσα στις διαταραχέςτης εντερικής αύξησης και λειτουργίας, οι οποίες παρατηρούνται στην ΕΥΑ. Ηαρνητική συσχέτιση των επιπέδων PYY3-36 με το βάρος γέννησης πιθανώς νααντανακλά την επίδραση του πεπτιδίου στη συσσώρευση λίπους και στο ενεργειακόισοζύγιο, ενώ τα χαμηλότερα επίπεδα PYY3-36 στα θήλεα νεογνά ενδεχομένως ναοφείλονται στη διέγερση των υποδοχέων PYY3-36 από την οιστραδιόλη.2. Οι συγκεντρώσεις TGF-α και TGF-β1 στον ομφάλιο λώρο είναι αυξημένες στανεογνά με ΕΥΑ, αντιπροσωπεύοντας πιθανώς μια αντιρροπιστική απάντηση στηνφλεγμονή. Επιπλέον, οι αυξημένες συγκεντρώσεις TGF-β1 στον ομφάλιο λώρομπορούν να αποδοθούν στο αυξημένο στρες τριβής, εξαιτίας της διαταραχής στηναιματική ροή των εμβρυικών αγγείων στην ομάδα με ΕΥΑ. Τέλος, η απελευθέρωσηκυτταροκινών που σχετίζεται με τον κολπικό τοκετό, ενδέχεται να ευθύνεται για τιςαυξημένες συγκεντρώσεις των TGF-α και TGF-β1. Χρειάζονται περαιτέρωπροοπτικές μελέτες για να αποσαφηνίσουνν τον ρόλο των TGF-α και TGF-β1 στηνπαθογένεση της ΕΥΑ.3. Τα ευρήματα της μελέτης των πρωτεϊνών της οδού των λεκτινών τουσυμπληρώματος φανερώνουν πως τα τελειόμηνα νεογνά με ΕΥΑ παρουσιάζουνσχετική ανεπάρκεια της MBL στην γέννηση. Η πιθανή σχέση αυτού του ευρήματοςμε την αυξημένη προδιάθεση για λοιμώξεις των νεογνών με ΕΥΑ μπορεί να έχειπλήθος κλινικών και θεραπευτικών επιπτώσεων. Τα σχετικά ελαττωμένα επίπεδαMBL στα έμβρυα με ΕΥΑ πιθανώς αντιπροσωπεύουν έναν επιπλέον μηχανισμό,μέσω του οποίου η ΕΥΑ προδιαθέτει σε αυξημένη ευπάθεια στην ανάπτυξηλοιμώξεων. Η αρνητική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων MBL και L-ficolin στην ομάδαμε ΕΥΑ ενδέχεται να υποδηλώνει μια επιπλέον υποκείμενη ανοσολογική διαταραχήστην ΕΥΑ Από την άλλη, ο ρόλος των ficolins στην παθογένεση της νεογνικήςανοσοανεπάρκειας που εμφανίζεται στην ΕΥΑ απαιτεί μεγαλύτερη διερεύνηση.4. Η έλλειψη διαφορών στις συγκεντρώσεις καλπροτεκτίνης ομφαλίου λώρου μεταξύτων ομάδων με ΕΥΑ και ΚΒΓ, ενδεχομένως υποδηλώνει πως η καλπροτεκτίνη στηνγέννηση δεν αντανακλά την αυξημένη ενεργοποίηση ουδετερόφιλων και τηνεκσεσημασμένη απόπτωση που αναμένεται στην ΕΥΑ. Ωστόσο, η αύξηση των122επιπέδων καλπροτεκτίνης με την πρόοδο της ηλικίας κύησης, καταδεικνύουν τηνπαράλληλη αύξηση της ενεργοποίησης των ουδετερόφιλων και της απόπτωσης.5. Τα αποτελέσματα της μελέτης της I-FABP δείχνουν πως τα τελειόμηνα νεογνά μεασύμμετρη ΕΥΑ παρουσιάζουν φυσιολογικές συγκεντρώσεις I-FABP στον ομφάλιολώρο και δεν φαίνεται να εμφανίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν διαταραχέςστην εντερική προσαρμογή μετά την γέννηση ή ΝΕΚ, συμπεριλαμβανομένων καιαυτών με παθολογικά προγεννητικά Doppler. Με βάση τα δεδομένα αυτά, δενυποστηρίζεται η ανάπτυξη ειδικού πρωτοκόλλου σίτισης σε τελειόμηνα νεογνά μεασύμμετρη ΕΥΑ.Περαιτέρω μελέτες είναι αναγκαίες, για την επιβεβαίωση των παραπάνω ευρημάτωνκαθώς και για την αποσαφήνιση του ρόλου της ανοσολογίας του πεπτικούσυστήματος, ειδικά όσον αφορά την ΕΥΑ.