Μελέτη της ανταπόκρισης στην θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης νεαρών κοριτσιών με απουσία ή εξαιρετικά πρώιμη έκπτωση της λειτουργίας του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες

Abstract

Young women with primary or very premature ovarian failure represent a unique category of females who are under estrogen deprivation. In these women, the evaluation of hormone therapy administration is of essential clinical and research interest. The aim of the present study was to evaluate the impact of hormone therapy on several endocrinologic, metabolic and bone parameters in young women with absent or prematurely failed function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The study included 40 phenotypically females 14-20 years old with primary or secondary amenorrhea and female external genitalia who presented/referred at the Division of Pediatric-Adolescence Gynecology and Reconstructive Surgery of the 2nd Department of Obstetrics and Gynecology of the University of Athens. The study subjects were divided in three groups: Group A consisted of 12 women with the diagnosis of Turner syndrome, group B consisted of 19 women with the diagnosis of gonadal dysgenesis (Swyer syndrome), and group C consisted of 9 women with the diagnosis of premature ovarian failure. Subjects of groups A and B were given conjugate estrogens in a daily dose of 0.625 mg p.o. for 6 months followed by the cyclic addition of medroxyprogesterone acetate in a daily dose of 5 mg p.o. for the days 17-28 of each cycle for the following 18 months. Subjects of group C were given conjugate estrogens in a daily dose of 0.625 mg p.o. and medroxyprogesterone acetate in a daily dose of 5 mg p.o. for the days 17-28 of each cycle for 24 months. The scheduled clinical and laboratory investigation which was performed before the initiation of hormone therapy, as well as 3, 6, 12 and 24 months afterwards included: development of secondary sexual characteristics, evaluation of serum estradiol, progesterone, free testosterone, androstenedione, DHEA-S, 17-hydroprogesterone, and prolactin levels, evaluation of serum glucose, cholesterol, LDL, HDL, and triglycerides levels, evaluation of platelets, PT, PTT and fibrinogen, and finally evaluation of total femur bone mineral density. In all groups, hormone therapy provided a beneficial hormonal profile and allowed for safe and adequate serum estrogens levels. In group A (Turner syndrome) the hormone therapy resulted in the establishment of puberty, and in the progressive development of breasts and pubic hair which was almost complete at the 24 months of treatment. Hormone therapy had no adverse effects on metabolic and coagulation parameters; on the contrary a positive effect on HDL was noted. Finally, hormone therapy resulted in a progressive, significant increase of BMD which was observed for the whole study period (24 months). Similar positive effects of hormone therapy were noted for group B (Swyer syndrome) subjects, with the exception of a poorer breast development. Finally, in group C (premature ovarian failure) patients, no adverse effects of hormone therapy were noted as well as no favourable effect on HDL; BMD kept significantly increasing until the 12-month evaluation. In conclusion, the administration of hormone therapy is remarkably beneficial for young women with absent or prematurely failed function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, and should be initiated as soon as possible after the establishment of diagnosis.

Οι νεαρές γυναίκες με πρωτογενή ή πολύ πρώϊμη οριστική έκπτωση της ωοθηκικής λειτουργίας αποτελούν μια εξαιρετικά ιδιάζουσα υποκατηγορία γυναικών που βρίσκονται κάτω από συνθήκες ‘έλλειψης’ οιστρογόνων. Στις γυναίκες αυτές, η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της χορήγησης ορμονικής θεραπείας αποκτά σημαντικό κλινικό και ερευνητικό ενδιαφέρον. Σκοπός της παρούσας ερευνητικής μελέτης είναι η αξιολόγηση της επίδρασης της ορμονικής θεραπείας επί πληθώρας παραμέτρων, ορμονολογικών, μεταβολικών και οστικών σε νεαρά κορίτσια με απουσία ή εξαιρετικά πρώϊμη έκπτωση της λειτουργίας του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γονάδες. Η συλλογή του υλικού πραγματοποιήθηκε εξ’ ολοκλήρου στην Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Τμήμα Παιδικής - Εφηβικής Γυναικολογίας και Επανορθωτικής Χειρουργικής και περιέλαβε 40 φαινοτυπικώς θήλεα άτομα, ηλικίας από 14-20 ετών με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αμηνόρροια και εξωτερικά γεννητικά όργανα θήλεος τύπου, που διακρίθηκαν σε τρείς ομάδες: Η ομάδα Α περιέλαβε 12 στις οποίες τέθηκε η διάγνωση του συνδρόμου Turner, η ομάδα Β περιέλαβε 19 ασθενείς στις οποίες τέθηκε η διάγνωση της αμιγούς γοναδικής δυσγενεσίας, δηλαδή συνδρόμου Swyer, και η ομάδα Γ περιέλαβε 9 ασθενείς στις οποίες τέθηκε η διάγνωση της πρώϊμης έκπτωσης της ωοθηκικής λειτουργίας. Οι ασθενείς των ομάδων Α (σύνδρομο Turner) και Β (σύνδρομο Swyer) έλαβαν συνεζευγμένα οιστρογόνα από το στόμα σε δόση 0.625 mg ημερησίως σε καθημερινή βάση για 6 μήνες και ακολούθως προστέθηκε οξεική μεδροξυπρογεστερόνη από το στόμα σε δόση 5 mg ημερησίως κατά τις ημέρες 17-28 κάθε 28ημέρου κύκλου θεραπείας για τους υπόλοιπους 18 μήνες. Οι ασθενείς της ομάδας Γ (πρώϊμη έκπτωση ωοθηκικής λειτουργίας) έλαβαν εξ’ αρχής και για 24 μήνες συνεζευγμένα οιστρογόνα από το στόμα σε δόση 0.625 mg ημερησίως σε καθημερινή βάση και οξεική μεδροξυπρογεστερόνη από το στόμα σε δόση 5 mg ημερησίως κατά τις ημέρες 17-28 κάθε 28ημέρου κύκλου θεραπείας. Ο κλινικοεργαστηριακός έλεγχος πραγματοποιήθηκε κατά τις χρονικές στιγμές προ έναρξης της θεραπείας, 3, 6, 12 και 24 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας και περιέλαβε την εκτίμηση της ανάπτυξης των δευτερευόντων χαρακτηριστικών φύλου, τους προσδιορισμούς των επιπέδων οιστραδιόλης ορού, προγεστερόνης ορού, ελεύθερης τεστοστερόνης ορού, ανδροστενεδιόνης ορού, θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S) ορού, 17-υδρόξυ προγεστερόνης ορού, προλακτίνης ορού, σακχάρου ορού, χοληστερόλης ορού, χοληστερόλης ορού συνδεδεμένης με λιποπρωτεϊνες χαμηλής πυκνότητας (LDL), χοληστερόλης ορού συνδεδεμένης με λιποπρωτεϊνες χαμηλής πυκνότητας (HDL), τριγλυκεριδίων ορού, αριθμού αιμοπεταλίων, χρόνου προθρομβίνης αίματος, χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης αίματος, ινωδογόνου αίματος και τέλος την μέτρηση οστικής πυκνότητας ολικού ισχίου. Στις γυναίκες και των τριών ομάδων της μελέτης, η χορηγηθείσα ορμονική θεραπεία εξασφάλισε ένα ευεργετικό ορμονικό προφίλ, με ικανοποιητικά, επαρκή και ασφαλή επίπεδα οιστρογόνων στο αίμα. Στις ασθενείς με σύνδρομο Turner, η ορμονική θεραπεία οδήγησε στην επαγωγή της ήβης, με την προοδευτική ανάπτυξη των μαστών και της τρίχωσης του εφηβαίου, που σχεδόν ολοκληρώθηκε μετά την πάροδο των 24 μηνών χορήγησης της θεραπείας. Ουδεμία αρνητική επίδραση της χορηγηθείσας ορμονικής θεραπείας παρατηρήθηκε επί των παραγόντων πηκτικότητας του αίματος ή επί ‘μεταβολικών’ παραμέτρων, όπως επί των επιπέδων γλυκόζης, τριγλυκεριδίων, χοληστερόλης και LDL στον αντίποδα, παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή επίδραση της ορμονικής θεραπείας στα επίπεδα της HDL, Τέλος, η επίδραση της ορμονικής θεραπείας στην οστική πυκνότητα των νεαρών ασθενών με σύνδρομο Turner ήταν εντυπωσιακή: η χορήγηση της θεραπείας είχε σαν αποτέλεσμα την σταδιακή, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό αύξηση της οστικής πυκνότητας, αύξηση η οποία διατηρήθηκε μέχρι και την μέτρηση των 24 μηνών. Παρόμοια ευεργετικά αποτελέσματα με τα ανωτέρω σημειώθηκαν και για τις ασθενείς με σύνδρομο Swyer, με μόνη διαφορά την πτωχότερη ανάπτυξη των μαστών παρά την χορήγηση της ορμονικής θεραπείας. Τέλος, όσον αφορά τις ασθενείς με πρώϊμη έκπτωση της ωοθηκικής λειτουργίας, ουδεμία αρνητική επίδραση της χορηγηθείσας ορμονικής θεραπείας παρατηρήθηκε στους παράγοντες πηκτικότητας ή σε ‘μεταβολικές’ παραμέτρους, ενώ σε αντίθεση με τα ευρήματα στις ασθενείς με σύνδρομα Turner και Swyer, η χορήγηση ορμονικής θεραπείας δεν συνδυάσθηκε με αύξηση της HDL. Τέλος, παρατηρήθηκε μια σταδιακή αύξηση της οστικής πυκνότητας που αφορούσε όλες τις ασθενείς, και που ήταν στατιστικά σημαντική μέχρι και την μέτρηση των 12 μηνών. Συμπερασματικά, ασθενείς των τριών ανωτέρω κατηγοριών θα πρέπει να αντιμετωπίζονται έγκαιρα και υπεύθυνα από εξειδικευμένους παιδιάτρους, γυναικολόγους, και ενδοκρινολόγους και να τίθενται χωρίς δισταγμό σε ορμονική θεραπεία την οποία και θα πρέπει να ακολουθούν συστηματικά για μεγάλο χρονικό διάστημα, ώστε να αποφευχθούν οι σοβαρές αρνητικές επιπτώσεις της χρόνιας έλλειψης οιστρογόνων.