Καρκίνος νεφρού, παχυσαρκία, ορμόνες λιπώδους ιστού και σύστημα IGF

Abstract

Renal Cell Carcinoma (RCC) consists about 3% of malignant parenchymal tumors; the increasing incidence trend during last decades, which may be partially attributed to the development of imaging techniques. Obesity is an established risk factor for RCC, whereas adipose tissue hormones might be involved in complex pathways of homeostasis, inflammation and immunity, a factor which has attracted investigators to explore their potential role in carcinogenesis. In the context of a research protocol employing case control methodology and designed to study the association of obesity and its induced insulin resistance, as well as of levels of leptin and adiponectin with different cancer sites risk, this Thesis focused on RCC. An inverse association of adiponectin with RCC was found which was not modified after controlling forseveral potential confounding factors, except for WHR, which resulted in weakening of the observed association; this possibly implies that adiponectin may mediate the effects of central obesity on the development of RCC. Leptin levels were lower among patients compared to those among controls, even after controlling for potential confounders. Given the rather immunogenic nature of RCC, we proposed a possible pathogenetical mechanism that may connect leptin and the tumor development, at least partly via hormonal cross-talk with complex neuron-endocrine and immune circuits. Finally, when we investigated the association of insulin resistance with RCC, in contrast with other cancer sites, we found that insulin levels were inversely associated with RCC risk, even after controlling for glucose levels or other proxies of insulin resistance, like HOMA or other studied confounding factors. The published articles which are included in this thesis present for first time data in regards with RCC risk and adiponectin, leptin and insulin resistance. The possible methodological limitations due to study design are hightligted along with the efforts made to reduce systematic bias. In summary, our data pointed to the inverse relation of adiponectin with RCC risk, in line with reports regarding other tumor sites. Concerning the inverse also association of leptin and insulin resistance with RCC, we propose that it may be attributed to immune properties of leptin; complex interactions and cross talking might play a role, given the response of some RCC cases to immunotherapeutic agents. If the findings are confirmed by specifically designed studies they may influence the therapy and prognosis of patients suffering RCC or specific subtypes.

Ο νεφροκυτταρικός καρκίνος (ΝΚΚ) αποτελεί περίπου το 3% των κακοήθων παρεγχυματικών εξεργασιών, με αυξητική τάση επίπτωσης τις τελευταίες δεκαετίες, γεγονός που έχει αποδοθεί εν μέρει στη βελτίωση των απεικονιστικών μεθόδων. Η παχυσαρκία έχει τεκμηριωθεί ως παράγοντας κινδύνου του ΝΚΚ. Η ανακάλυψη των ορμονών του λιπώδους ιστού με σύνθετες δράσεις σε διαδικασίες ομοιοστασίας, φλεγμονής και ανοσίας, έχει προκαλέσει το ερευνητικό ενδιαφέρον για τη δυνητική εμπλοκή τους σε μηχανισμούς καρκινογένεσης. Στο πλαίσιο ενός ευρύτερου ερευνητικού πρωτόκολου διερεύνησης της παχυσαρκίας, της επαγόμενης ινσουλινοαντοχής, της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης με την ανάπτυξη διάφορων τύπου καρκίνου, η διατριβή αυτή επικεντρώθηκε στον έλεγχο της πιθανής συσχέτισής τους με το ΝΚΚ. Ειδικότερα, διαπιστώθηκε ότι η αδιπονεκτίνη έχει αρνητική συσχέτιση με τον κίνδυνο για ΝΚΚ, ανεξάρτητα από παραμέτρους με πιθανή συγχυτική δράση. Ωστόσο, η εισαγωγή του δείκτη WHR στα στατιστικά μοντέλα, είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική εξασθένιση της συσχέτισης, γεγονός που υποδηλεί ότι η αδιπονεκτίνη μπορεί να λειτουργεί ως διαμεσολαβητής των δράσεων της κεντρικής παχυσαρκίας στην ανάπτυξη του ΝΚΚ. Στον πληθυσμό της μελέτης μας διαπιστώσαμε ότι και τα επίπεδα λεπτίνης ήταν ελαττωμένα στους ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες. Η ανάλυση για τον έλεγχο δυνητικών συγχυτικών επιδράσεων από λοιπούς παράγοντες δεν επηρέασε την αρνητική συσχέτιση της λεπτίνης με τον κίνδυνο της νεοπλασίας. Καθώς το ΝΚΚ είναι μια κακοήθεια που φαίνεται ότι ανταποκρίνεται σε ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες, προτάθηκε ένας θεωρητικός μηχανισμός που ενέχει τη λεπτίνη, ο οποίος συνδέει την παχυσαρκία, μία κατάσταση χρόνιας φλεγμονής, με το ανοσοποιητικό σύστημα, μέσω ενδο-επικοινωνίας της λεπτίνης με πολύπλοκα νευροενδοκρινικά ή άλλα κυκλώματα του ανοποποιητικού. Τέλος, αναφορικά με την ρόλο της ινσουλινοαντοχής στον κίνδυνο ανάπτυξης του ΝΚΚ, στη μελέτη μας φάνηκε ότι οι ασθενείς είχαν χαμηλότερα επίπεδα ινσουλίνης συγκριτικά με τους μάρτυρες, ακόμα και μετά την εξομοίωσή τους ως προς τα επίπεδα γλυκόζης, σε αντίθεση με τη θετική συσχέτιση των επιπέδων ινσουλίνης με άλλους τύπους καρκίνου. Η αρνητική συσχέτιση παρέμεινε ισχυρή και ανεξάρτητη, ακόμα και μετά τον έλεγχο για σωματομετρικούς δείκτες για ενδεχόμενη συγχυτική δράση τους, γεγονός που ενισχύει την ύπαρξη αληθούς πρωτογενούς αρνητικής συσχέτισης της ινσουλίνης με τον κίνδυνο για ΝΚΚ. Ανάλογα αποτελέσματα προέκυψαν όταν χρησιμοποιήθηκαν εναλλακτικά άλλοι δείκτες ινσουλινοαντοχής, όπως ο δείκτης ΗΟΜΑ.Οι δημοσιευμένες έρευνες που συμπεριλαμβάνονται στην παρούσα διατριβή παρουσίασαν για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία δεδομένα για τον κίνδυνο ανάπτυξης του ΝΚΚ σε σχέση με την αδιπονεκτίνη, τη λεπτίνη και την ινσουλινοαντοχή. Οι τυχόν εγγενείς μεθοδολογικοί περιορισμοί επισημαίνονται, ενώ παράλληλα έγινε προσπάθεια προκειμένου να αποφευχθούν συστηματικά σφάλματα. Συμπερασματικά, με βάση τα αποτελέσματα στον πληθυσμό της μελέτης μας, επιβεβαιώθηκε η αρνητική συσχέτιση της αδιπονεκτίνης με το ΝΚΚ, σε συμφωνία με αντίστοιχες μελέτες με τους περισσότερους τύπους καρκίνου. Αναφορικά με την αρνητική συσχέτιση της λεπτίνης και της ινσουλινοαντοχής με τον κίνδυνο εμφάνισης του ΝΚΚ πιθανολογούμε ότι μπορεί να οφείλεται σε επαγόμενους από τη λεπτίνη ανοσιακούς μηχανισμούς, με δεδομένη την ιδιαιτερότητα του συγκεκριμένου τύπου καρκίνου σε αντίστοιχες μορφές θεραπείας, γεγονός που εάν επιβεβαιωθεί από μεγάλες προοπτικές μελέτες θα μπορούσε να επηρεάσει θετικά τη θεραπεία και την πρόγνωση αυτών των ασθενών.