Μελέτη της αλληλεπίδρασης μεταξύ σπλαχνικού λιπώδους ιστού αθηροσκλήρωσης και των δεικτών φγλεγμονής χρονίως αιμοκαθαιρόμενων ασθενών

Abstract

Obesity per se has been recognized as a chronic disease and the deleterious effects on kidney outcome have been well proved in chronic kidney disease (CKD) patients. Paradoxically the survival in overweight or obese CKD patients undergoing maintenance hemodialysis (HD) opposed compared with the general population .Obesity has been shown to represent an important modifier of cardiovascular risk factors such as hypertension, left ventricular mass index, insulin resistance (10) as well as of cardiovascular risk per se in CKD patients (5.6).The association between under nutrition and adverse cardiovascular outcome in dialysis patients, which stands in contrast to that seen in non-ESRD(end stage renal disease) individuals, has been referred to as ‘reverse epidemiology’. Analysis of possible modifiers is considered essential in observational studies of the relationship between potential novel risk factors and clinical outcomes (10,215). Therefore, with the present study we sought to investigate the interaction of certain adipokines with levels of body mass index (BMI) and inflammatory markers for predicting all-cause mortality in a cohort of HD patients. Epidemiological evidence has shown conflicting results regarding the association between levels of adiponectin and occurrence of adverse outcomes in end-stage renal disease (ESRD) patients. Recent published data in hemodialysis (HD) patients pointed to non-linear associations between this adipokine and prognosis rendering the clinical application of the observed associations impractical. 60 patients (mean age 64±13 years, 39 men) with ESRD on maintenance HD followed up for 4.5 years represented the prospective study cohort.Measurements of adipokines, cytokines, CD40L and adhesion molecules as well as other biochemical markers were assessed and choose to present the most representative results. Associations between plasma adiponectin levels and BMI with all-cause mortality were assessed taking into account the assumption of non-linear correlations. Furthermore, the association between adiponectin, BMI and serum levels of interleukin-10 (IL-10) and interleukin-6 (IL-6) with survival was determined also cross-sectionally. The primary study end-point was death from any cause. Data are presented as percentages for categorical data, as means ± standard deviation (SD) for continuous variables that were normally distributed and as medians with interquartile range (IQR) for non-normally distributed data (adiponectin, IL-10, IL-6, triglyceride levels and duration of HD). Normal distribution was tested using the Kolmogorov- Smirnov test. Between groups comparisons were made with chi-square test, unpaired Student’s t-test and Mann-Whitney U-test as appropriate. All correlation analyses was performed my means of Spearman’s (co-efficient rho). Non-linear survival modeling showed that there was a U-shaped association of BMI with all-cause mortality whereas for plasma adiponectin levels the association was an inverse U-shaped association. Using a BMI of 24 Kg/m2 as a cut-off, an interaction effect of BMI on the association between adiponectin and mortality was observed (p=0.045). In participants with BMI ≥24 Kg/m2 each 15 μg/ml increase in plasma adiponectin levels was associated with a decreased hazard of death (HR 0.57 95%CI 0.32-0.99) in unadjusted analysis. In HD patients with BMI<24 Kg/m2 no significant association was observed between adiponectin and mortality (p=0.989). Cross-sectional analysis showed that in the sub-group of patients in whom the protective effect of adiponectin was observed (BMI≥24 Kg/m2), a positive linear association existed between adiponectin and IL-10 levels (r=0.345, p=0.027) as well as a negative association with IL-6 levels (r=-0.322, p=0.040). No association was observed in patients with BMI<24 Kg/m2 neither with IL-10 nor with IL-6. Obesity possibly modifies the effect of adiponectin on all-cause mortality in HD patients thus explaining the published conflicting results in recent literature regarding the association of plasma adiponectin levels and mortality in chronic kidney disease patients.

Ο ρόλος της παχυσαρκίας γενικά και του λιπώδους ιστού ειδικότερα έχει αρκετά χρόνια που μελετάται στον γενικό πληθυσμό καθώς έχει αναγνωριστεί ως χρόνια νόσος. Οι ασθενείς όμως με ΤΣΧΝΝ σε θεραπεία υποκατάστασης αποτελούν έναν ιδιαίτερο πληθυσμό όπου πολλά επιδημιολογικά δεδομένα φαίνονται να ανατρέπονται. Η επιβίωση των υπέρβαρων ή παχύσαρκων ασθενών φαίνεται να μην ακολουθεί την πεπετημένη.Το παράδοξο της παχυσαρκίας ως φαινόμενο με όλες τις πτυχές της παθοφυσιολογίας του βρίσκεται συνεχώς υπό μελέτη. Η παχυσαρκία per se έχει δειχθεί ότι αντιπροσωπεύει έναν σημαντικό τροποιητή των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η υπέρταση,η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, η αντίσταση στην ινσουλίνη όπως και ο καθεαυτού καρδιαγγειακός κίνδυνος στους ασθενείς με ΤΣΧΝΝ. Η συσχέτιση μεταξύ της κακής θρέψης και της δυσμενούς καρδιαγγειακής έκβασης στους αιμοκαθαιρόμενους αναφέρεται ως ανάστροφη επιδημιολογία. Η ανάλυση πιθανών ρυθμιστών αυτής της σχέσης θεωρείται ουσιώδης στις στην διαξαγωγή μελετών για δυνητικά νέους παράγοντες κινδύνου και κλινικών αποτελεσμάτων. Ως εκ τούτου με αυτή τη μελέτη επιδιώχθηκε να μελετηθεί η αλληλεπίδραση κάποιων αντιποκινών με τα επίπεδα του ΔΜΣ και δεικτών φλεγμονής ως προς την πρόγνωση της ολικής θνητότητας σε ομάδα αιμοκαθαιρομένων ασθενών. Υπάρχουν αντικρουόμενες μελέτες που αφορούν τη συσχέτιση της αντιπονεκτίνης με την ύπαρξη δυσμενών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ΤΣΧΝΝ. Πρόσφατα στοιχεία αναφέρουν μια μη γραμμική σχέση αυτής της αντιποκίνης με την πρόγνωση καθιστώντας έτσι αδύνατη την κλινική εφαρμογή των παρατηρήσεων. Την ομάδα μελέτης αποτέλεσαν 60 ασθενείς μέσης ηλικίας 64 ± 13 έτη, 39 άνδρες και 21 γυναίκες, με ΤΣΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση και παρακολουθήθηκαν για 4,5 έτη. Προσδιορίστηκαν αντιποκίνες, προ και αντι-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, CD40L και μόρια προσκόλλησης όπως και άλλοι βιοχημικοί δείκτες οι οποίοι μετά την στατιστική επεξεργασία τους επιλέχθηκε η αντιπροσωπευτικότερη παρουσίαση τους. Οι σχέσεις ανάμεσα στα επίπεδα της αντιπονεκτίνης και του ΔΜΣ με την ολική θνητότητα αξιολογήθηκαν λαμβάνοντας υπόψη την υπόθεση της μη γραμμικής συσχέτισης. Επιπλέον οι σχέσεις των παραπάνω και με τις IL-10 και IL-6 προσδιορίστηκαν και σε επίπεδο συγχρονικής ανάλυσης (cross-sectional). Το βασικό καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο θάνατος από πάσης φύσης αιτία. Τα στοιχεία παρουσιάζονται με ποσοστά για κατηγορικά δεδομένα, ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση (SD) για συνεχείς μεταβλητές που ακολουθούσαν την κανονική κατανομή και ως διάμεση τιμή με ενδοτεταρτημοριακό πλάτος (IQR) για συνεχείς μεταβλητές που δεν ακολουθούσαν την κανονική κατανομή (αντιπονεκτίνη, IL-10, IL-6, τριλγυκερίδια και διάρκεια αιμοκάθαρσης). Η κανονική κατανομή των μεταβλητών ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Kolmogorov- Smirnov. Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων έγινε με τη δοκιμασία χ2, δοκιμασία unpaired Student’s t-test και δοκιμασία Mann-Whitney U-test αναλόγως με το είδος της μεταβλητής και την κανονικότητα της κατανομής της. Όλες οι συσχετίσεις έγιναν με τη μέθοδο γραμμικής συσχέτισης κατά Spearman και εκφράσθηκαν ως παράγοντας rho (ρ). Το μη γραμμικό μοντέλο επιβίωσης έδειξε την ύπαρξη σχέσης του ΔΜΣ με την ολική θνητότητα σχήματος U ενώ της αντιπονεκτίνης σε σχήμα ανεστραμμένου U. Αν χρησιμοποιηθεί ο ΔΜΣ 24 kg/m² ως cutoff ,παρατηρείται αλληλεπίδραση του με τη σχέση της αντιπονεκτίνης και πρόγνωσης. (p=0.045). Μια αμβλυμένη προστατευτική δράση της αντιπονεκτίνης παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΔΜΣ<24 kg/m2 που συσχετίστηκε με μια εξασθενημένη αντιφλεγμονώδη ανταπόκριση συγκρινόμενη με εκείνους που είχαν ΔΜΣ >24 kg/m2. Σε ασθενείς με ΔΜΣ ≥ 24 Kg/m2, τα επίπεδα αντιπονεκτίνης συσχετιζόταν με τα επίπεδα IL-10 (Spearman’s rho 0.345, p=0.027). Αντιθέτως σε ασθενείς με ΔΜΣ <24 Kg/m2, τα επίπεδα αντιπονεκτίνης δεν συσχετίσθηκαν με τα επίπεδα IL-10 (Spearman’s rho -0.058, p=0.814) ούτε ανιχνεύθηκε σημαντική διαφορά (Mann-Whitney U-test, p=0.487) στα επίπεδα IL-10 μεταξύ ασθενών με υψηλά (IL-10: 6.9 pg/ml IQR 6.7-8.8 pg/ml) και χαμηλά (IL-10: 7 pg/ml IQR 4.9-7.7 pg/ml) επίπεδα αντιπονεκτίνης. Η συσσώρευση σπλαχνικού λιπώδους ιστού πιθανώς τροποποιεί τη δράση των αντιποκινών (αντιπονεκτίνη) στην ολική θνητότητα αιμοκαθαιρομένων με χρόνια μικροφλεγμονή και ως εκ τούτου στηρίζεται η θεωρία ότι η διαφορετική επίδραση της αντιπονεκτίνης στην επιβίωση των αιμοκαθαιρομένων πιθανόν έγκειται στην σχέση σπλαγχνικού λιπώδους ιστού – φλεγμονής και μπορεί να εξηγεί τα αντιφατικά αποτελέσματα στην πρόσφατη βιβλιογραφία όσον αφορά αυτή τη σχέση στους ασθενείς με ΤΣΧΝΝ.