Φαρμακολογική μελέτη των δράσεων της θεοφυλλίνης και των μεταβολιτών της στον πεπτικό σωλήνα του κουνελιού

Abstract

Theophylline is metabolized in the liver to three major metabolites: 1-methylxanthine (1-MX), 3-methylxanthine (3-MX) and 1,3-dimethyluric acid (1,3-DMU). 1-MX is further hydroxylated to 1-methyluric acid (1-MU). Considering that theophylline may be useful in the treatment of dysmotility disorders and in disorders characterized by hypertensive LOS, as well as the lack of information about the bioactivity of its metabolites on the smooth muscle of the regions of the digestive tract, this study was undertaken in order to examine: a) the pharmacodynamic effects of various concentrations of theophylline and its metabolites along the different regions of the digestive tract of the rabbit and their underlying mechanism, b) the degree of contribution of theophylline’s three major metabolites (3-MX, 1,3-DMU and 1-MU) to the final pharmacodynamic responses of the several regions of the rabbit digestive tract. The study was performed on unstimulated isolated preparations of the digestive tract, from the oesophagus to the pylorus, as well as on stimulated LOS preparations. According to the results obtained: 1) the pharmacodynamic effects of theophylline and its metabolites along the rabbit digestive tract is both region- and concentration-dependent, 2) the relaxation is non-adrenergic non-cholinergic (NANC), post-synaptic, muscle-mediated and nitric oxide (NO)-independent and is most likely mediated via the inhibitory action of the metabolites on phosphodiesterases, 3) a presynaptic cholinergic pathway is probably involved in the weak stimulating effect, as this effect was found to be atropine-, tetrodotoxin- and hexamethonium-sensitive, 4) theophylline, but not its metabolites, besides its muscle-mediated relaxation has a neural effect on the rabbit LOS, which is most probably mediated via its antagonistic action at P2Y1 receptors, 5) the pharmacodynamic effects of both the parent drug and its metabolites are additive, 6) the net result of the cumulative action of all metabolites on the regions of the upper digestive tract, as well as on the ascending colon from the intestinal regions studied, was always a relaxing one, 7) the combination of the metabolites with the parent drug resulted in an even stronger relaxation, 8) in the small intestine, the additive effect resulting from the combination of the metabolites was a considerable contraction, 9) the combination of the metabolites with the parent drug resulted in an even stronger contraction. In conclusion: α) the gastrointestinal effects that may follow the administration of theophylline reflect the pharmacodynamic effects of both the parent drug and its metabolites, b) the additive pharmacodynamic effect of the combined application of theophylline’s three major metabolites on the rabbit gastrointestinal tract plays a major role in the final response of the intestine, and a minor one in the final responses of the gastric regions, while both the parent drug and the metabolites seem to contribute to the final responses of the oesophagus and LOS.

H θεοφυλλίνη μεταβολίζεται στην 3-μεθυλοξανθίνη (3-ΜΞ), στο 1,3-διμεθυλουρικό οξύ (1,3-ΔΜΟ) και στην 1-μεθυλοξανθίνη (1-ΜΞ), η οποία μεταβολίζεται περαιτέρω σε 1-μεθυλουρικό οξύ (1-ΜΟ). Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε με στόχο να διερευνηθούν: α) η φαρμακοδυναμική δράση της θεοφυλλίνης και των μεταβολιτών της στις περιοχές του πεπτικού σωλήνα του κουνελιού,σε σχέση με την περιοχή του πεπτικού σωλήνα και σε σχέση με τη συγκέντρωση των ουσιών, β) ο μηχανισμός δράσης της μητρικής ουσίας και των μεταβολιτών της και γ) ο βαθμός συμμετοχής των τριών κύριων μεταβολιτών της θεοφυλλίνης (3-ΜΞ, 1,3-ΔΜΟ και 1-ΜΟ) στην τελική φαρμακοδυναμική ανταπόκριση του πεπτικού σωλήνα. Χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος των απομονωμένων οργάνων σε μη διεγειρόμενα απομονωμένα παρασκευάσματα του πεπτικού σωλήνα και σε ηλεκτρικά διεγειρόμενα παρασκευάσματα ΚΟΣ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης: 1) οι φαρμακοδυναμικές δράσεις της θεοφυλλίνης και των μεταβολιτών της διαφοροποιούνται σε σχέση με την περιοχή του πεπτικού σωλήνα και με τη συγκέντρωση της ουσίας, 2) η χαλαρωτική ανταπόκριση των περιοχών του πεπτικού σωλήνα στη θεοφυλλίνη και στους μεταβολίτες είναι προϊόν της ανασταλτικής τους δράσης στις φωσφοδιεστεράσες, 3) η συσπαστική ανταπόκριση των περιοχών του πεπτικού σωλήνα στη θεοφυλλίνη και τους μεταβολίτες της διενεργείται εν μέρει προσυναπτικά με τη μεσολάβηση χολινεργικών νευρώνων, 4) η χαλαρωτική επίδραση της θεοφυλλίνης στον ΚΟΣ, τον τόνο του οποίου ρυθμίζουν νιτρεργικοί και μη νιτρεργικοί νευρώνες, πιθανόν να διενεργείται εν μέρει μέσω της ανταγωνιστικής δράσης του μητρικού φαρμάκου σε πουρινεργικούς υποδοχείς του υπότυπου P2Y1 (δεν υπάρχουν στοιχεία ενδεικτικά για παρόμοια δράση των μεταβολιτών, η χαλαρωτική επίδραση των οποίων περιορίζεται στις λείες μυϊκές ίνες του ΚΟΣ, χωρίς τη μεσολάβηση νευρωνικών κυκλωμάτων), 5) οι φαρμακοδυναμικές δράσεις της θεοφυλλίνης και όλων των μεταβολιτών είναι αθροιστικές, 6) συγχορήγηση όλων των μεταβολιτών οδηγεί σε χαλαρωτική ανταπόκριση όλων των περιοχών από τον οισοφάγο έως τον πυλωρό, καθώς και του ανιόντος κόλου, ενώ συγχορήγηση και της μητρικής ουσίας οδηγεί σε ακόμη μεγαλύτερη χαλαρωτική ανταπόκριση, 7) συγχορήγηση όλων των μεταβολιτών οδηγεί σε συσπαστική ανταπόκριση και των τριών μοιρών του λεπτού εντέρου, ενώ συγχορήγηση και της μητρικής ουσίας οδηγεί σε ακόμη μεγαλύτερη συσπαστική ανταπόκριση. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, οδηγούν στα παρακάτω συμπεράσματα: α) οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις που ακολουθούν τη χορήγηση της θεοφυλλίνης, αντανακλούν τη φαρμακοδυναμική συμπεριφορά τόσο της μητρικής ουσίας όσο και των μεταβολιτών της, β) η συμμετοχή των τριών κύριων μεταβολιτών της θεοφυλλίνης είναι ιδιαίτερα σημαντική στην τελική φαρμακοδυναμική ανταπόκριση του εντέρου, λιγότερο σημαντική στην τελική ανταπόκριση του οισοφάγου και του ΚΟΣ, ενώ στην τελική ανταπόκριση των περιοχών του στομάχου η μητρική ουσία είναι εκείνη που παίζει τον πρωτεύοντα ρόλο, γ) η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση η οποία μπορεί να εκδηλωθεί μετά τη χορήγηση θεοφυλλίνης, οφείλεται σε μεγαλύτερο βαθμό στη φαρμακοδυναμική συμπεριφορά της μητρικής ουσίας και σε μικρότερο βαθμό στη φαρμακοδυναμική συμπεριφορά των μεταβολιτών, ενώ οι από το έντερο διαταραχές προέρχονται κυρίως από τη φαρμακοδυναμική επίδραση των μεταβολιτών, δ) οι σπασμοί του στομάχου ή του εντέρου που μπορεί να συνοδεύουν τη χορήγηση της θεοφυλλίνης, πιθανόν να οφείλονται στις πολύ υψηλές συγκεντρώσεις που προκύπτουν τοπικά στο έντερο μετά από χορήγηση per os σκευασμάτων θεοφυλλίνης βραδείας αποδέσμευσης, ή σε περιπτώσεις ανεπαρκούς μεταβολισμού της ουσίας.