Επίδραση της επλερενόνης και της ραμιπρίλης σε πειραματικό μοντέλο διαβητικής νεφροπάθειας

Abstract

We studied the effect of the combined treatment with an angiotensin converting enzyme inhibitor (ramipril) and eplerenone, compared with ramipril alone in the streptozocin-induced diabetic rat. Wistar rats were divided into four groups: non diabetic controls, streptozocin-treated diabetic rats (50 mg/kg), diabetic rats receiving ramipril (1 mg/kg), and diabetic rats treated with the combination of ramipril (1 mg/kg) and eplerenone (100 mg/kg) for 8 weeks. Our model produces early stage diabetic nephropathy. Diabetic rats developed polyuria, proteinuria, hyperfiltration (assessed by creatinine clearance), and histopathological evidence of renal injury, including glomerular hypertrophy and mesangial expansion. Ramipril and to a lesser extent ramipril combined with eplerenone reduced proteinuria. Both treatment approaches prevented glomerular hypertrophy. Addition of eplerenone to ramipril prevented glomerular hyperfiltration. A decrease in nitric oxide levels was detected in the cortex of diabetic rats that is reversed by combined treatment with eplerenone and ramipril but not with ramipril alone. Eplerenone in addition to an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker may provide more complete interruption of the renin angiotensin aldosterone system and may be helpful in slowing the nephropathy progression. Clinical trials testing eplerenone at an early stage of diabetic nephropathy are eagerly awaited.

O σκοπός της διατριβής είναι η σύγκριση του συνδυασμού επλερενόνης-ραμιπρίλης με τη ραμιπρίλη ως μονοθεραπεία σε επίμυες που κατέστησαν διαβητικοί μετά τη χορήγηση στρεπτοζοκίνης. Για τη διεξαγωγή του πειράματος χρησιμοποιήθηκαν άρρενες επίμυες Wistar ηλικίας 10 εβδομάδων. Οι επίμυες έγιναν διαβητικοί με άπαξ ενδοπεριτοναϊκή έγχυση στρεπτοζοκίνης (50 mg/kg). Οι επίμυες αυτοί τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες (n=6), αφού προηγουμένως προσδιορίστηκε το βάρος τους. Η ομάδα D δεν έλαβε αγωγή, η ομάδα R έλαβε ραμιπρίλη (1 mg/kg), ενώ η ομάδα R+E έλαβε το συνδυασμό ραμιπρίλης (1 mg/kg) και επλερενόνης (100 mg/kg). Έξι μη διαβητικοί άρρενες επίμυες, της ίδιας ηλικίας, αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου (ομάδα C). Η διάρκεια του πειράματος ήταν 8 εβδομάδες. Οι επίμυες που κατέστησαν διαβητικοί από τη στρεπτοζοκίνη ανέπτυξαν τις τυπικές αλλοιώσεις διαβητικής νεφροπάθειας αρχικού σταδίου. Η μελέτη μας έδειξε ότι η αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου από τη ραμιπρίλη έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση της πρωτεϊνουρίας και την αναστολή της σπειραματικής υπερτροφίας. Οι ευεργετικές αυτές επιδράσεις παρατηρήθηκαν επίσης κατά τη χορήγηση του συνδυασμού ραμιπρίλης-επλερενόνης. Διαπιστώσαμε ακόμη ότι ο συνδυασμός επλερενόνης-ραμιπρίλης αναστέλλει τη σπειραματική υπερδιήθηση, πράγμα που δεν ισχύει για τη μονοθεραπεία με ραμιπρίλη. Αντιθέτως, δεν παρατηρήσαμε κάποια σημαντική επίδραση στην υπερπλασία του μεσαγγείου, τόσο με τη ραμιπρίλη, όσο και με το συνδυασμό της με την επλερενόνη. Διαπιστώσαμε ακόμη ότι η συγκέντρωση του ΝΟ στο νεφρικό φλοιό ελαττώνεται στους διαβητικούς επίμυες. Ο συνδυασμός ραμιπρίλης-επλερενόνης αποτρέπει την ελάττωση αυτή της συγκέντρωσης του ΝΟ, πράγμα που δεν επιτυγχάνει η μονοθεραπεία με ραμιπρίλη. Ο συνδυασμός ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αλδοστερόνης υπόσχεται ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην κλινική πράξη και θα μπορούσε να μελετηθεί σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια αρχικού σταδίου με σκοπό την αναστολή της επιδείνωσης της νεφροπάθειας.