Πεπτίδια ρύθμισης πρόσληψης τροφής σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 πριν και μετά από ινσουλινοθεραπεία

Abstract

Several peptides involved in the regulation of food intake and energy expenditure, including leptin, adiponectin, ghrelin and neuropeptide Y (NPY), may be implicated in the obesity seen in the majority of patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Leptin is a potent anorexic hormone produced mainly by adipose tissue that acts on the hypothalamus to regulate food intake and energy balance. Furthermore, leptin affects vascular cells function, exerting inflammatory and atherogenic properties. Adiponectin, a protein exclusively synthesized in white adipose tissue, exerts pleiotropic actions such as anti-inflammatory, antiatherogenic and insulin-sensitizing. With regard to weight regulation, adiponectin may lead to weight reduction via increased energy expenditure. Ghrelin is a growth hormone secretagogue, predominantly synthesized in the stomach that enhances appetite and food intake. NPY is the most potent orexigenic neurotransmitter in the brain, also known to exert peripheral actions, such as vasoconstriction, angiogenesis and lipogenesis. Patients with T2DM have either lower or similar leptin, decreased adiponectin and ghrelin and increased NPY circulating levels compared with nondiabetic controls. Treatment with insulin, oral hypoglycemic, antihypertensive, hypolipidemic, antiobesity and antiplatelet drugs may influence the levels of these peptides. Insulin therapy is associated with weight gain in T2DM. Possible causes of this include anabolic effects of insulin, improvement of dehydration, reduction of basal metabolic rate, suppression of hepatic glucose production, elimination of glycosuria and augmented calorie intake due to both fear of hypoglycemia and a feeling of freedom to eat based on the false impression of adequate glycemic control. The role of the peptides involved in food intake regulation in insulin-associated weight increase has not been fully elucidated yet. In the present study, we evaluated the effects of insulin-induced improved glycemic control on leptin, adiponectin, ghrelin and NPY levels. Consecutive T2DM patients (n=90) were divided into 2 groups: group A: 45 insulin-naive uncontrolled (glycosylated hemoglobin A]c: HbAlc > 7%) patients on oral hypoglycaemic agents (OHAs) who converted to insulin monotherapy; group B: 45 well-controlled (HbAlc < 7%) patients on OHAs. Both groups were monitored at baseline, 3 and 6 months. Males and females were analyzed separately because some hormone levels differ between genders. In both genders, insulin therapy (group A) was associated with significant (p = 0.003 to < 0.001) increases in weight, body mass index and leptin levels and significant decreases in glucose, HbAlc and NPY levels (p < 0.001 for all comparisons). In male insulin-treated patients a significant increase in adiponectin levels (p = 0.008) was also observed. There were significant correlations (p = 0.016 to < 0.001) between leptin levels, waist circumference and body fat in all patient groups, except group B males. In conclusion, changes in leptin, adiponectin and NPY levels may occur after insulin-induced improved glycémie control. These changes may be influenced by gender, weight, body fat and HbAlc. Although leptin levels were increased and NPY levels were decreased, insulin-treated T2DM patients gained weight; a finding partly explained by the development of leptin resistance that characterizes DM. Further research is needed to clarify the multifaceted mechanisms of appetite control and food intake regulation and their disturbances in pathological conditions such as obesity and T2DM.

Μεταβολές των πεπτιδίων που συμμετέχουν στην ρύθμιση της πρόληψης τροφής και ενεργειακής κατανάλωσης, όπως είναι η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη, η γκρελίνη και το νευροπεπτίδιο Y (ΝΡΥ), ενδέχεται να εμπλέκονται στην εμφάνιση παχυσαρκίας που χαρακτηρίζει την πλειονότητα των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) τύπου 2. Η λεπτίνη είναι ανορεξιογόνος ορμόνη που παράγεται κυρίως στον λιπώδη ιστό και δρα στον υποθάλαμο, ενώ επίσης επηρεάζει τη λειτουργία των αγγειακών κυττάρων, εκδηλώνοντας προφλεγμονώδεις και αθηρωματογόνες ιδιότητες. Η αδιπονεκτίνη παράγεται αποκλειστικά στον λιπώδη ιστό και παρουσιάζει πλειοτρόπες ιδιότητες όπως αντιφλεγμονώδεις και αντιαθηρωματογόνες, ενώ βελτιώνει και την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Παράλληλα, η αδιπονεκτίνη μπορεί να μειώσει το σωματικό βάρος (ΣΒ) μέσω αύξησης της ενεργειακής κατανάλωσης. Η γκρελίνη είναι εκκριταγωγό της αυξητικής ορμόνης που παράγεται κυρίως στον στόμαχο και διεγείρει την όρεξη. Το ΝΡΥ θεωρείται ο πιο ισχυρός ορεξιογόνος νευροδιαβιβαστής του εγκεφάλου, αλλά δρα και στην περιφέρεια, προκαλώντας αγγειοσύσπαση, αγγειογένεση και λιπογένεση. Οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 έχουν είτε χαμηλότερα είτε παρόμοια επίπεδα λεπτίνης, χαμηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης και γκρελίνης, και υψηλότερα επίπεδα ΝΡΥ συγκριτικά με μη διαβητικά άτομα. Η θεραπεία με υπογλυκαιμικούς, αντιυπερτασικούς, υπολιπιδαιμικούς και αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, αλλά και φάρμακα κατά της παχυσαρκίας μπορεί να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις αυτών των πεπτιδίων. Η ινσουλινοθεραπεία σχετίζεται με αύξηση του ΣΒ στο ΣΔ τύπου 2, γεγονός που μπορεί εν μέρει να αποδοθεί στην αναβολική δράση της ινσουλίνης, τη διόρθωση κάποιας αφυδάτωσης, τη μείωση του βασικού μεταβολικού ρυθμού, την καταστολή της ηπατικής νεογλυκογένεσης, την ανακοπή της σακχαρουρίας και την αυξημένη πρόσληψη θερμίδων κατά την προσπάθεια διόρθωσης των υπογλυκαιμιών, αλλά και λόγω του φόβου για πιθανές υπογλυκαιμίες ή του ψευδούς αισθήματος καλής γλυκαιμικής ρύθμισης των ινσουλινοθεραπευόμενων ασθενών. Ωστόσο, ο ρόλος των διαφόρων πεπτιδίων ρύθμισης της πρόσληψης τροφής στην σχετιζόμενη με την ινσουλινοθεραπεία αύξηση του ΣΒ δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να μελετηθούν οι επιδράσεις της βελτίωσης του γλυκαιμικού ελέγχου ασθενών με ΣΔ τύπου 2 μετά από έναρξη ινσουλινοθεραπείας στα επίπεδα λεπτίνης, αδιπονεκτίνης, γκρελίνης και ΝΡΥ ορού. Συνολικά, 90 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 κατηγοριοποιήθηκαν σε δυο ομάδες: στην ομάδα A (45 αρρύθμιστοι ασθενείς με HbAlc > 7% υπό υπογλυκαιμικά δισκία, οι οποίοι άρχισαν μονοθεραπεία με ινσουλίνη) και στην ομάδα Β (45 ασθενείς με καλή γλυκαιμική ρύθμιση και HbAlc < 7% υπό υπογλυκαιμικά δισκία, την οποία αγωγή και συνέχισαν). Οι ομάδες παρακολουθήθηκαν για έξι μήνες. Οι ασθενείς μελετήθηκαν ξεχωριστά κατά φύλο καθώς μερικά από τα υπό μελέτη πεπτίδια διαφέρουν μεταξύ γυναικών και ανδρών. Και στα δυο φύλα, η ινσουλινοθεραπεία (ομάδα Α) σχετίστηκε με σημαντική (ρ = 0.003 μέχρι < 0.001) αύξηση του ΣΒ, του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και των επιπέδων λεπτίνης και σημαντική ελάττωση (ρ < 0.001 για όλες τις συγκρίσεις) των επιπέδων γλυκόζης, HbAIC και ΝΡΥ. Στους άνδρες ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς παρατηρήθηκε και σημαντική αύξηση των επιπέδων αδιπονεκτίνης (ρ = 0.008). Σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ των επιπέδων λεπτίνης, περιμέτρου μέσης και ποσοστού σωματικού λίπους σε όλες τις ομάδες ασθενών, εκτός από τους άνδρες της ομάδας Β. Συμπερασματικά, η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μετά την έναρξη ινσουλινοθεραπείας συνοδεύεται από μεταβολές των επιπέδων λεπτίνης, αδιπονεκτίνης και ΝΡΥ που μπορούν να επηρεαστούν από το φύλο, το ΣΒ, το ποσοστό σωματικού λίπους και την HbAlc. Αν και τα επίπεδα λεπτίνης αυξήθηκαν και του ΝΡΥ μειώθηκαν, το ΣΒ των ινσουλινοθεραπευόμενων ασθενών με ΣΔ τύπου 2 τελικά αυξήθηκε, γεγονός που μπορεί εν μέρει να οφείλεται στην ανάπτυξη αντίστασης στην λεπτίνη, που χαρακτηρίζει τους διαβητικούς ασθενείς. Περαιτέρω έρευνα απαιτείται προκειμένου να διερευνηθούν σε βάθος οι πολύπλοκοι μηχανισμοί ρύθμισης της πρόσληψης τροφής, καθώς και οι διαταραχές τους σε παθολογικές καταστάσεις, όπως η παχυσαρκία και ο ΣΔ τύπου 2.