Επίδραση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στη μάζα της Lp-PLA2 και σε άλλους δείκτες φλεγμονής σε άτομα με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία

Abstract

The metabolism of lipids results in the production of lipoproteins, which are involved in the process of atherosclerosis. Low density lipoprotein (LDL) play a key role in the onset of atherosclerosis, while high density lipoprotein (HDL) have antiatherogenic properties through their participation in the reverse cholesterol transport, while protecting the endothelial function of blood vessels. The attempts to intervene in the levels of these lipoproteins led to the discovery of several classes of lipid-lowering drugs like statins, fibrates, ezetimibe, bile acid binding resins, nicotinic acid and omega-3 fatty acids. Each of these drugs affects the metabolism of lipids through different ways and exerts various results in the reduction of both the lipoprotein levels and the risk for cardiovascular disease (CVD). It has also been observed that the beneficial effect of certain lipid-lowering drugs in the appearance of CVD is attributed not only to their direct action on lipid metabolism but also to further mechanisms called pleiotropic actions. Such pleiotropic actions include the antioxidant, anti-inflammatory and antithrombotic properties of such agents. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is an enzyme that plays an important role in the inflammatory process that characterizes atherosclerosis. Lp-PLA2 is produced by inflammatory cells, is associated primarily with LDL and less with other lipoproteins and normally hydrolyses the platelet activating factor (PAF), a mediator of inflammation, thus exerting tight control on serum PAF levels. Simultaneously, it hydrolyses oxidatively modified LDL leading to the generation of proinflammatory products. Elevated serum levels of Lp-PLA2 have been associated with increased CVD risk in healthy persons and in patients with vascular disease. The purpose of this study was to investigate the effect of three lipid-lowering drugs (ezetimibe, rosuvastatin and fenofibrate), which exert their action through different mechanisms, on lipid profile and on Lp-PLA2 activity, mass and specific activity in LDL, HDL and their subfractions in three different populations. According to the study results, ezetimibe significantly reduced TCHOL, LDL-CHOL and HDL-CHOL as well as the levels of apoB. There was no effect on the proportion of sdLDL or the mean diameter of LDL particles. Regarding Lp-PLA2, ezetimibe decreased both plasma activity and mass without affecting its specific activity or the ratios of activity and mass to apoB. Furthermore, ezetimibe reduced the HDL Lp-PLA2 activity and mass without altering its specific activity. Finally, since the largest proportion of enzyme activity of LDL and HDL is located in the subfractions LDL-5 and HDL-3c respectively, ezetimibe reduced the activity and mass of Lp-PLA2 while it did not affect the specific activity of the enzyme in the subfractions. Rosuvastatin induced a significant decrease in TCHOL, in LDL-CHOL and in the levels of ApoB. The levels of HDL-CHOL, the percentage of sdLDL and the mean diameter of LDL particles remained unchanged. It decreased plasma Lp-PLA2 activity and mass without reducing its specific activity. It also decreased the HDL-Lp-PLA2 activity and mass, while the specific enzyme activity remained unaffected. Finally, rosuvastatin decreased the Lp-PLA2 activity and mass in the LDL-5 subfraction without changing its specific activity, while there were no changes in activity, mass and specific enzyme activity in HDL-3c subfraction. Fenofibrate reduced TCHOL, LDL-CHOL and apoB while it increased HDL-CHOL. Moreover, it reduced the percentage of sdLDL and increased the mean diameter of LDL particles and reduced both activity and mass of Lp-PLA2, while it increased the specific activity of the enzyme in plasma. Finally, fenofibrate increased the HDL activity and mass of the enzyme, mainly in HDL-3c subfraction, while it decreased the activity and mass of the enzyme in LDL-5 subfraction. The enzyme specific activity in both total HDL and in HDL-3c and LDL-5 subfractions remained unchanged.

Ο μεταβολισμός των λιπιδίων έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή λιποπρωτεϊνών οι οποίες εμπλέκονται στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης. Οι LDL διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην εμφάνιση της αθηροσκλήρωσης, ενώ αντίθετα οι HDL έχουν αντιαθηρογόνες ιδιότητες διαμέσου της συμμετοχής τους στο μηχανισμό της ανάστροφης μεταφοράς της χοληστερόλης ενώ επίσης επηρεάζουν ευνοϊκά τη λειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων. Οι προσπάθειες παρέμβασης στα επίπεδα αυτών των λιποπρωτεϊνών οδήγησαν στην ανακάλυψη διάφορων κατηγοριών υπολιπιδαιμικών φαρμάκων, όπως είναι οι στατίνες, οι φιμπράτες, η εζετιμίμπη, οι ρητίνες δέσμευσης χολικών οξέων, το νικοτινικό οξύ και τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα. Το καθένα από τα παραπάνω φάρμακα επιδρά με διαφορετικό τρόπο στο μεταβολισμό των λιπιδίων με άλλοτε άλλο τελικό αποτέλεσμα τόσο στα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών όσο και στη μείωση του κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ). Έχει παρατηρηθεί επίσης ότι η ευνοϊκή επίδραση ορισμένων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στην εμφάνιση της ΚΑΝ οφείλεται εκτός από την απευθείας δράση τους στο μεταβολισμό των λιπιδίων και σε επιπρόσθετες ευνοϊκές δράσεις τους που ονομάζονται πλειοτροπικές δράσεις. Τέτοιες πλειοτροπικές δράσεις είναι για παράδειγμα οι αντιοξειδωτικές, οι αντιφλεγμονώδεις και οι αντιθρομβωτικές τους ιδιότητες. Η συνδεδεμένη με λιποπρωτεΐνες φωσφολιπάση Α2 (Lp-PLA2) είναι ένα ένζυμο που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διεργασία που χαρακτηρίζει την αθηροσκλήρωση. Παράγεται από φλεγμονώδη κύτταρα, βρίσκεται συνδεδεμένη κατά κύριο λόγο με τις LDL και λιγότερο με τις άλλες λιποπρωτεΐνες και φυσιολογικά υδρολύει τον παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (platelet activating factor, PAF), ένα διαμεσολαβητή της φλεγμονής, ασκώντας έτσι αυστηρό έλεγχο στα επίπεδά του στον ορό. Ταυτόχρονα υδρολύει την οξειδωτικά τροποποιημένη LDL με τελικό αποτέλεσμα την παραγωγή προϊόντων που ευοδώνουν την αθηρωμάτωση. Τα αυξημένα επίπεδα της Lp-PLA2 στον ορό έχουν συσχετισθεί με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο τόσο σε υγιείς πληθυσμούς όσο και σε ασθενείς με γνωστή αγγειακή νόσο. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση τριών υπολιπιδαιμικών φαρμάκων (της εζετιμίμπης, της ροσουβαστατίνης και της φαινοφιμπράτης) με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, στο λιπιδαιμικό προφίλ αλλά και στην ενεργότητα, τη μάζα και την ειδική ενεργότητα της Lp-PLA2 στις LDL, στις HDL και στα υποκλάσματά τους σε τρεις διαφορετικούς πληθυσμούς. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, η εζετιμίμπη μείωσε σημαντικά την TCHOL, την LDL-CHOL και την HDL-CHOL, καθώς και τα επίπεδα της apoB. Το φάρμακο δεν είχε καμία επίδραση στο ποσοστό των sdLDL ή στη μέση διάμετρο των LDL σωματιδίων. Όσον αφορά την Lp-PLA2, η εζετιμίμπη μείωσε την ενεργότητα και τη μάζα της στο πλάσμα χωρίς να επηρεάσει την ειδική ενεργότητά της ή το λόγο της ενζυμικής ενεργότητας και μάζας προς την apoB. Επιπρόσθετα, η εζετιμίμπη μείωσε την ενεργότητα και τη μάζα της HDL Lp-PLA2 χωρίς να μεταβάλει την ειδική ενεργότητα. Τέλος, δεδομένου ότι το μεγαλύτερο ποσοστό ενζυμικής ενεργότητας των LDL και HDL βρίσκεται στα υποκλάσματα LDL-5 και HDL-3c αντίστοιχα, η εζετιμίμπη μείωσε την ενεργότητα και τη μάζα της Lp-PLA2 χωρίς να επηρεάσει την ειδική ενεργότητα του ενζύμου στα παραπάνω υποκλάσματα. Η ροσουβαστατίνη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική ελάττωση της TCHOL και της LDL-CHOL, καθώς και των επιπέδων των apoB. Το φάρμακο δεν μετέβαλε τα επίπεδα της HDL-CHOL, ούτε και το ποσοστό των sdLDL ή τη μέση διάμετρο των LDL σωματιδίων. Επίσης, μείωσε την ενεργότητα και τη μάζα της Lp-PLA2 στο πλάσμα χωρίς να μειώσει την ειδική ενεργότητα του ενζύμου. Επιπρόσθετα η ροσουβαστατίνη ελάττωσε την ενεργότητα και τη μάζα της Lp-PLA2 στις HDL, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή της ειδικής ενεργότητας του ενζύμου. Τέλος, η ροσουβαστατίνη μείωσε την ενεργότητα και τη μάζα της Lp-PLA2 χωρίς να παρατηρηθεί μεταβολή της ειδικής ενεργότητάς της στο LDL-5 υποκλάσμα, ενώ δεν ανιχνεύθηκαν μεταβολές της ενεργότητας, της μάζας και της ειδικής ενεργότητας του ενζύμου στο HDL-3c υποκλάσμα. Η φαινοφιμπράτη είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της TCHOL και της LDL-CHOL καθώς και των apoB, ενώ αντίθετα παρατηρήθηκε αύξηση της HDL-CHOL. Επιπρόσθετα, η φαινοφιμπράτη μείωσε σημαντικά το ποσοστό των sdLDL και αύξησε τη μέση διάμετρο των LDL σωματιδίων ενώ παρατηρήθηκε μείωση της ενεργότητας και της μάζας της Lp-PLA2, με ταυτόχρονη αύξηση της ειδικής ενεργότητας του ενζύμου στο πλάσμα. Τέλος, η φαινοφιμπράτη αύξησε την ενεργότητα και τη μάζα του ενζύμου στις HDL και κυρίως στο HDL-3c υποκλάσμα, ενώ μείωσε την ενεργότητα και τη μάζα του ενζύμου στο LDL-5 υποκλάσμα. Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές της ειδικής ενεργότητας του ενζύμου τόσο όσον αφορά την ολική HDL όσο και τα υποκλάσματα HDL-3c και LDL-5.