Έλεγχος της οστικής πυκνότητας σε παιδιά υπό μακροχρόνια λήψη βαρφαρίνης ή ασενοκουμαρόλης

Abstract

Oral anticoagulants antagonize vtamin K action and potentially impair the carboxylation of osteocalcin, a protein essential for normal bone matrix formation. In the present study, bone mineral density and bone turnover markers were evaluated in 23 children (median age:11 years) under long-term oral anticoagulant therapy (median duration:4 years). Bone mineral density (BMD) of the lumbar spine was assessed (Dual Energy X-ray Absorptiometry) and reported as z-score. Osteoblast [bone alkaline phosphatase (BAP), osteocalcin (Gla-Oc), amino-terminal procollagen 1 extension peptide (PINP)] and osteoclast [urinary calcium and deoxypyridinoline (DPD), serum cross-linked C telopeptide (ICTP)] activity markers were measured. Vitamin D [(25[OH]D), parathormone (PTH), calcium, phosphorus, magnesium] and vitamin K status [factors II, VII, IX, X, protein C, protein S, undercarboxylated osteocalcin (Glu-Oc)] were determined. All the above biochemical and hemostatic parameters were also evaluated in 25 healthy controls. Twelve patients (52%) showed signs of osteopenia (-1> BMD z-score >-2.5), while the rest of them had normal bone density (BMD z-score >-1). Patients presented with lower levels in coagulation factors and natural inhibitors of hemostasis in comparison to controls, as was expected (II: median:38%, p:<0.001,VII: median:22%, p:<0.001, IX: median:40%, p:<0.001, X: median:17%, p:<0.001, protein C: median:50%, p:<0.001, protein S: median:55%, p=0.001). PTH and Glu-OC, which reflects hypovitaminosis K, levels were increased in patients in comparison to controls (median: 32.5, p=0.005 and median:11.75, p<0.001 respectively). In contrast, patients presented with lower levels of 25(OH)D (median:27 p=0.005). Levels of osteoblast activity markers were lower (Gla-Oc: median:5.6, p<0.001, BAP: median:54.5, p=0.017, PINP: median:462.4, p<0.001), while levels of osteoclast activity markers were higher (ICTP: median:18, p<0.001, DTP/Cr : median:21.6, p<0.001) in patients in comparison to controls. Statistical analysis demonstrated that anticoagulant therapy was an independent predictor of alterations in Glu-OC, Gla-Oc, BAP, PINP and ICTP levels in patients. It seems that long-term use of coumarin derivatives may cause osteopenia in children with the risk of developing osteoporosis later in life. This side-effect is probably due to impaired vitamin K status, taking into consideration that the relatively low levels of 25(OH)D in patients were proved to be a confounding factor in statistical analysis.

Τα από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά φάρμακα ανταγωνίζονται τη δράση της βιταμίνης Κ και ενδεχομένως διαταράσσουν την καρβοξυλίωση της οστεοκαλσίνης, μιας πρωτεΐνης απαραίτητης για το σχηματισμό της θεμέλιας ουσίας των οστών. Στην παρούσα μελέτη, ελέγχθηκαν η οστική πυκνότητα και οι δείκτες οστικού μεταβολισμού σε 23 παιδιά (διάμεση ηλικία: 11 έτη) υπό μακροχρόνια από του στόματος αντιπηκτική αγωγή (διάμεση διάρκεια: 4 έτη) . Η οστική πυκνότητα καταγράφηκε στη σπονδυλική στήλη των ασθενών (Dual Energy X-ray Absorptiometry, μέθοδος απορρόφησης διπλής δέσμης ακτίνων Χ) και εκφράσθηκε ως z-score. Παράλληλα, αξιολογήθηκαν δείκτες οστεοβλαστικής [οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης (BAP), οστεοκαλσίνη (Gla-Oc), καρβοξυτελικό προπεπτίδιο του τύπου Ι προκολλαγόνου (ΡΙΝΡ)] και οστεοκλαστικής [ασβέστιο (Ca) και δεοξυπυριδινολίνη (DPD) ούρων, καρβοξυτελικό προπεπτίδιο του τύπου Ι κολλαγόνου (ICTP)] δραστηριότητας στους ασθενείς και σε 25 μάρτυρες, ανάλογης ηλικίας και φύλου με τους ασθενείς. Επίσης, οι ασθενείς και οι μάρτυρες ελέγχθηκαν ως προς την επάρκειά τους σε βιταμίνη D [25-υδροξυ-βιταμίνη D (25[OH]D), παραθορμόνη (PTH), ασβέστιο, φωσφόρος, μαγνήσιο] και Κ [παράγοντες II, VII, IX, X, πρωτεΐνη C, πρωτεΐνη S, μη καρβοξυλιωμένη οστεοκαλσίνη (Glu-Oc)]. Όσον αφορά στα αποτελέσματα, δώδεκα ασθενείς (52.2%) παρουσίαζαν οστεοπενία (-1> BMD z-score >-2,5) ενώ οι υπόλοιποι είχαν φυσιολογική οστική μάζα (BMD z-score >-1). Τα επίπεδα των εξαρτώμενων από τη βιταμίνη Κ παραγόντων αλλά και φυσικών αναστολέων της πήξης βρέθηκαν χαμηλότερα στους ασθενείς συγκριτικά με τους μάρτυρες, όπως αναμενόταν (II: διάμεσος τιμή:38%, p:<0.001,VII: διάμεσος τιμή:22%, p:<0.001, IX: διάμεσος τιμή:40%, p:<0.001, X: διάμεσος τιμή:17%, p:<0.001, πρωτεΐνη C: διάμεσος τιμή:50%, p:<0.001, πρωτεΐνη S: διάμεσος τιμή:55%, p=0.001). Τα επίπεδα της PTH και της Glu-OC, η οποία αποτελεί έμμεσο δείκτη των επιπέδων της βιταμίνης Κ, ήταν αυξημένα στους ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες (διάμεσος τιμή:32.5, p=0.005 και διάμεσος τιμή:11.75, p<0.001 αντίστοιχα) ενώ αντίθετα οι ασθενείς είχαν χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)D (διάμεσος τιμή:27 p=0.005). Στους ασθενείς, σε σχέση με τους μάρτυρες, βρέθηκαν ελαττωμένες τιμές στους βιοχημικούς δείκτες της οστεοβλαστικής λειτουργίας (Gla-Oc: διάμεσος τιμή:5.6, p<0.001, BAP: διάμεσος τιμή:54.5, p=0.017, PINP: διάμεσος τιμή:462.4, p<0.001) και αυξημένες τιμές στους δείκτες της οστεοκλαστικής λειτουργίας (ICTP: διάμεσος τιμή:18, p<0.001, DTP/Cr : διάμεσος τιμή:21.6, p<0.001). Η αντιπηκτική αγωγή ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας των Glu-OC, Gla-Oc, BAP, PINP και ICTP στους ασθενείς. Συμπερασματικά, φαίνεται πως η μακροχρόνια από του στόματος αντιπηκτική αγωγή μπορεί να προκαλέσει οστεοπενία στα παιδιά με ενδεχόμενο κίνδυνο οστεοπόρωσης. Η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια πιθανότατα είναι απόρροια υποβιταμίνωσης Κ, καθώς τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στους ασθενείς απαλείφθηκαν ως συγχυτικός παράγοντας κατά τη στατιστική ανάλυση.