Εναπόθεση σιδήρου σε ενδοκοιλιακά όργανα και μυελό οστών ασθενών με β-μεσογειακή αναιμία: μελέτη με τεχνικές ποσοτικής απιεικόνισης μαγνητικού συντονισμού

Abstract

Purpose: To investigate the relation among bone marrow, liver and spleen siderosis in beta-thalassemia major, to describe the MR imaging patterns of reticuloendothelial system (RES) iron distribution and to assess the effectiveness of chelation protocols. Materials and Methods: Liver, spleen and spinal bone marrow iron stores were prospectively assessed on 106 abdominal MR studies of 72 transfused beta-thalassemic patients and 17 controls using T1-w, Pd, T2*-w Gradient Echo (GRE) and T1-w Turbo Spin Echo (TSE) sequences and T2 and T2* relaxometry. Signal intensity (SI) ratios of liver, spleen and bone marrow to paraspinous muscles (L/M, S/M, B/M respectively) and the respective T2 and T2* relaxation times were calculated. Serum ferritin levels and chelation protocols were recorded. In 34/72 patients two MR studies were performed within a mean period of 614,4 days. The changes in L/M, S/M and B/M and ferritin values were calculated στην Τ1-wΤSΕ sequence according to theformula:[D%=(2dvalue-1stvalue/1stvalue)x100%]. Results: L/M, B/M, S/M, Τ2 relaxation time of all three organs and Τ2* relaxation times of spleen and bone marrow correlated with ferritin values (Pearson’s r> 0,371, p~0). Significant correlation was found between a) B/M and L/M and b) S/M and L/M only in T1-w TSE sequence (r>0,434, p=0,05). B/M correlated with S/M in all sequences (p>0,01). No significant correlation was found between Τ2 and Τ2* relaxation times of liver, spleen and bone marrow. According to the SI of liver, spleen and bone marrow in T1-w TSE sequence, five patterns of RES iron distribution were discriminated. In 13,2% of patients the spleen exhibited normal SI in coexistence with a low SI liver. Patients on combined chelation therapy with deferiprone and deferrioxamine exhibited greater reduction of ferritin, liver, spleen and bone marrow iron stores than the patients on deferrioxamine alone (t-test, p<0,05). Conclusion: In transfused beta-thalassemic patients bone marrow siderosis correlates to splenic siderosis and ferritin levels but not to liver siderosis. Although spleen is usually hypointense, it may occasionally display normal signal intensity coexisting with liver hypointensity, a pattern typical of primary hemochromatosis. Combined therapy is found to be more effective than deferrioxamine alone.

Εισαγωγή: Σε μεταγγιζόμενους ασθενείς με β-Μεσογειακή Αναιμία (βΜΑ) παρατηρείται δευτεροπαθής εναπόθεση σιδήρου στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (ΔΕΣ) του ήπατος, σπλήνα και οστικού μυελού και ακολούθως σε παρεγχυματικά κύτταρα οργάνων όπως το ήπαρ. Για την αντιμετώπιση των βλαβερών συνεπειών της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης, χορηγείται θεραπεία αποσιδήρωσης. Για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου και την προσαρμογή της θεραπείας είναι απαραίτητος ο τακτικός προσδιορισμός της συγκέντρωσης σιδήρου στον οργανισμό. Ο Μαγνητικός Συντονισμός (MΣ) έχει μεγάλη ακρίβεια στην ανάδειξη και ποσοτικοποίηση της σιδήρωσης, λόγω παραμαγνητικών ιδιοτήτων του ενδοκυττάριου σιδήρου. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η χρήση ΜΣ: α) για διερεύνηση του βαθμού σιδήρωσης των όργανων του ΔΕΣ και συσχέτισή του με κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους (φερριτίνη, παρουσία ηπατίτιδας) β) για μελέτη των προτύπων κατανομής του σιδήρου μεταξύ των διαφορετικών οργάνων του ΔΕΣ και γ) για παρακολούθηση των ασθενών και διερεύνηση της αποτελεσματικότητας των πρωτοκόλλων αποσιδήρωσης. Υλικό-Μέθοδος: Διενεργήθηκαν 106 εξετάσεις ΜΣ κοιλίας σε 72 μεταγγιζόμενους και αποσιδηρούμενους ασθενείς με ομόζυγη βΜΑ (μέσης ηλικίας 27+8,7 ετών) και σε 17 εθελοντές. Το πρωτόκολλο ΜΤ περιελάμβανε 4 ακολουθίες ΜΣ: Τ1GRE (TR/TE/FA:120/4/90o), PdGRE (TR/TE/FA:120/4/20o), Τ2*GRE (TR/TE/FA:120/9/20o), Τ1TSE (TR/TE/FA:700/6,5/90o) και μέτρηση του χρόνου αποκατάστασης Τ2 και Τ2*. Σε καθεμιά από τις ακολουθίες υπολογίστηκαν οι λόγοι των μέσων τιμών έντασης σήματος (SI) του ήπατος (L), του σπληνός (S) και του οστικού μυελού (B) προς τη μέση τιμή SI των παρασπονδυλικών μυών (M) (λόγοι B/M, L/M, και S/M αντίστοιχα), που εκφράζουν το βαθμό σιδήρωσης των αντίστοιχων οργάνων. Υπολογίστηκαν ακόμη οι λόγοι των μέσων τιμών των χρόνων Τ2 και Τ2* των αντίστοιχων οργάνων και καταγράφηκαν οι πρόσφατες τιμές φερριτίνης του ορού. Σε 34/72 ασθενείς διενεργήθηκαν δύο διαδοχικές εξετάσεις ΜΣ με το ίδιο πρωτόκολλο σε διάστημα 340-734 ημερών (μέση τιμή 614,35 ημέρες) και έγινε υπολογισμός της εκατοστιαίας μεταβολής των τιμών της φερριτίνης και των λόγων L/M, S/M και B/M στην Τ1 ΤSΕ ακολουθία [πηλίκο Δ%=(Αρχική -Τελική/Αρχική τιμή)x 100%]. Για την στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν οι στατιστικές δοκιμασίες της κλασικής στατιστικής (SPSS 8.0, Windows, Chicago, Ill, USA) και ως όριο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε η πιθανότητα λάθους <5% (p<0.05). Αποτελέσματα: Τα πηλίκα L/M, B/M και S/M και ο χρόνος Τ2 του ήπατος, οστικού μυελού και σπληνός και Τ2* του σπληνός και οστικού μυελού συσχετίστηκαν αρνητικά με την τιμή της φερριτίνης ορού (Pearson’s r> 0,371, p~0). Μεταξύ α) B/M και L/M και β) S/M και L/M αναδείχθηκε συσχέτιση μόνο στην ακολουθίαT1-w TSE (r=0,471, p=0,05 και r=0,434, p=0,05 αντίστοιχα), η οποία ήταν ισχυρότερη στους HCV (-) από ότι στους HCV (+) ασθενείς (r>0,591, p<0,001 και r>0,412, p<0,05 αντίστοιχα). Αντίθετα, τα πηλίκα B/M και S/M συσχετίστηκαν σε όλες τις ακολουθίες (p>0,01). Δεν αναδείχθηκε συσχέτιση όσον αφορά τους χρόνους αποκατάστασης Τ2 και Τ2* ήπατος, οστικού μυελού και σπληνός. Με κριτήριο τις τιμές L/M, B/M και S/M των ασθενών σε σχέση με τις αντίστοιχες τιμές των φυσιολογικών εθελοντών, προέκυψαν 5 διαφορετικά πρότυπα σιδήρωσης των οργάνων του ΔΕΣ. Πρότυπο 1. Χαμηλή ένταση σήματος ήπατος, οστικού μυελού και σπληνός (71/106, 67%) Πρότυπο 2. Φυσιολογική ένταση σήματος ήπατος, οστικού μυελού και σπληνός (8/106, 7,5%). Πρότυπο 3. Φυσιολογική ένταση σήματος οστικού μυελού και σπληνός και χαμηλή ένταση σήματος ήπατος (14/106, 13,2%). Πρότυπο 4. Φυσιολογική ένταση σήματος σπληνός και χαμηλή ένταση σήματος ήπατος και οστικού μυελού (10/106, 9,4%). Πρότυπο 5. Φυσιολογική ένταση σήματος ήπατος και σπληνός και χαμηλή ένταση σήματος οστικού μυελού (3/106, 2,8%). Στους ασθενείς που αποσιδηρώθηκαν, η μέση τιμή της μεταβολής Δ(SI)% ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς υπό συνδυασμένη αγωγή με διφεριπρόνη και δεφεροξαμίνη (DFX) από αυτούς σε μονοθεραπεία (t-test, p<0,05). Στους ασθενείς όπου η σιδήρωση των οργάνων αυξήθηκε, η μέση τιμή της μεταβολής Δ(SI)% ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς υπό μονοθεραπεία με DFX από αυτούς υπό συνδυασμένη αγωγή (p<0,05). Επίσης, η πτώση της τιμής της φεριττίνης ήταν μεγαλύτερη στους ασθενείς υπό συνδυασμένη αγωγή από αυτούς υπό μονοθεραπεία (p=0,03). Συμπεράσματα: Σε πολυμεταγγιζόμενους ασθενείς με βΜΑ, ο βαθμός σιδήρωσης του σπληνός και του οστικού μυελού, παρότι συσχετίζονται μεταξύ τους, δεν ακολουθούν αυτόν του ήπατος, ενώ παρατηρείται επίσης ένα άτυπο πρότυπο κατανομής του σιδήρου, το οποίο χαρακτηριστικά περιγράφεται σε συγγενή αιμοχρωμάτωση. Συνεπώς, η εναπόθεση σιδήρου στους μεταγγιζόμενους ασθενείς με ομόζυγη βΜΑ εξελίσσεται σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητα μεταξύ των οργάνων του ΔΕΣ, οδηγώντας σε μια ποικιλία προτύπων κατανομής σιδήρου. Η συνδυασμένη θεραπεία πλεονεκτεί έναντι της μονοθεραπείας με DFΧ, αφού παρέχει μεγαλύτερου βαθμού αποσιδήρωση και των τριών οργάνων, εύρημα που συνηγορεί υπέρ της εφαρμογής της στην κλινική πράξη.