Ανάπτυξη υπολογιστικών και μαθηματικών μοντέλων βιολογικών νευρώνων για τη μελέτη και τον έλεγχο της παθοφυσιολογίας της κίνησης

Abstract

The basal ganglia are a collection of interconnected subcortical nuclei which have been implicated in motor, cognitive and limbic functions. The subthalamic nucleus (STN) is the sole excitatory structure within the basal ganglia. Given its central position influencing many basal ganglia nuclei, it is likely to play an important role in the processing that is performed by the basal ganglia. In this thesis, computational neuroscience techniques produce a framework within which the function of STN neurons and the effect of deep brain stimulation (DBS), on cellular level, are investigated. Intranuclear microelectrode recordings (MERs) are received from Parkinson’s disease (PD) patients undergoing DBS implantation procedure. MERs are processed to acquire the local field potentials (LFPs) of the neural area adjacent to the electrode. Models of the STN, each looking at different functional levels of the brain and derived directly from the physiology of the neuron, are developed. Specifically, LFP-driven Hammerstein-Wiener (H-W), modified Izhikevich and mathematical models are used, for the first time, to predict the neural activity of a neuron and a network of neurons. In order to explore the multiple facets of processing that may be occurring, models are designed and verified to capture aspects of the STN neural activity such as the timing of each spike, the spiking rhythm and the interspike intervals, among others. Through the integration of the results obtained from the models, a coherent view of the processing of the STN is modeled. The models are able to simulate all aspects of a subthalamic nucleus cell spike activity, ranging from the presence of a single spike to the onsets and offsets of pulses of spikes, believed to act as the “braking mechanism” on the basal ganglia target nuclei. The models then act as the test bed for verifying the various hypotheses been proposed for the effect of DBS on the cellular level. Two novel approaches are presented. The first one introduces the DBS pulse in the Izhikevich model and the second simulates the attenuation of the beta band of the LFPs that drive the H-W models. Simulation results allow the adoption of the current hypothesis that DBS masks the pathological firing by altering the firing pattern of STN neurons, believed to characterize PD.

Οι βασικοί πυρήνες είναι μια συλλογή διασυνδεδεμένων υποφλοιικών πυρήνων που εμπλέκονται στις κινητικές, τις συνειρμικές και τις μεταιχμιακές διεργασίες. Ο υποθαλαμικός πυρήνας αποτελεί τη μόνη ευοδωτική δομή των βασικών πυρήνων. Δεδομένης της κεντρικής θέσης του συγκεκριμένου πυρήνα και του επηρεασμού της λειτουργίας πολλών άλλων βασικών πυρήνων, πιστεύεται ότι διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο στην επεξεργασία της πληροφορίας εντός των βασικών γαγγλίων. Στην παρούσα διατριβή, τεχνικές υπολογιστικής νευροεπιστήμης συνθέτουν ένα πλαίσιο έρευνας της λειτουργίας των βασικών γαγγλίων και της δράσης της εν τω βάθει διέγερσης του εγκεφάλου, σε κυτταρικό επίπεδο. Ενδοπυρηνικές μικροηλεκτροδιακές καταγραφές ασθενών με νόσο Parkinson που υπόκεινται στην εγχειρητική τοποθέτηση ενός εν τω βάθει διεγέρτη χρησιμοποιούνται για την απόκτηση των δυναμικών τοπικού πεδίου (ΔΤΠ) της περιοχής πέριξ του ηλεκτροδίου. Αναπτύσσονται μοντέλα του υποθαλαμικού πυρήνα, το καθένα εκ των οποίων αναφέρεται σε διαφορετικά λειτουργικά επίπεδα των δομών του εγκεφάλου και είναι εμπνευσμένο από τη φυσιολογία του νευρώνα. Συγκεκριμένα, μοντέλα Hammerstein-Wiener (H-W), Izhikevich καθώς και μαθηματικά μοντέλα, τα οποία δέχονται, για πρώτη φορά, ως είσοδο τα ΔΤΠ, προβλέπουν τη νευρωνική δραστηριότητα ενός νευρώνα και ενός δικτύου από νευρώνες. Προκειμένου να διερευνηθούν οι διάφορες όψεις της επεξεργασίας της πληροφορίας, τα μοντέλα σχεδιάζονται και ελέγχονται ως προς τη δυνατότητα πρόβλεψης διαφόρων μορφών της νευρωνικής δραστηριότητας, τα κυριότερα των οποίων είναι ο χρονισμός των δυναμικών ενέργειας (ΔΕ), ο ρυθμός νευρωνικών εκπολώσεων και τα μεσοδιαστήματα των δυναμικών ενέργειας. Μέσα από την ολοκλήρωση των αποτελεσμάτων της πολλαπλής μοντελοποίησης, συντελείται μια συνεκτική ματιά των δυνατοτήτων επεξεργασίας του υποθαλαμικού πυρήνα . Τα μοντέλα είναι σε θέση να προσομοιώσουν όλες τις μορφές της νευρωνικής δραστηριότητας του υποθαλαμικού πυρήνα, η οποία εκτείνεται από την παρουσία ενός ΔΕ μέχρι την αρχή και το τέλος μιας ριπής από ΔΕ. Μια τέτοια ριπή θεωρείται ότι λειτουργεί ως “σήμα αναστολής” των πυρήνων-στόχων των βασικών γαγγλίων. Τα μοντέλα χρησιμοποιούνται και ως περιβάλλον προσομοίωσης της δράσης της εν τω βάθει διέγερσης σε κυτταρικό επίπεδο. Δύο νέες προσεγγίσεις αναπτύσσονται προς το σκοπό αυτό. Σύμφωνα με την πρώτη, ένας παλμός εν τω βάθει διέγερσης εγκεφάλου υπερτίθεται στην είσοδο των μοντέλων Izhikevich ενώ σύμφωνα με τη δεύτερη, προσομοιώνεται η μείωση της ενέργειας στη βήτα συχνότητα των ΔΤΠ που οδηγούν τα μοντέλα H-W. Τα αποτελέσματα των δύο ξεχωριστών προσομοιώσεων ταυτίζονται μεταξύ τους και επιτρέπουν την υιοθέτηση της μιας εκ των δύο βασικών θεωριών δράσης της εν τω βάθει διέγερσης σύμφωνα με την οποία “καλύπτεται” η παθολογική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα μέσω της μεταβολής της ακολουθίας ΔΕ που χαρακτηρίζει τη νόσο Parkinson