Η επίδραση της ορμονικής θεραπείας και της τιβολόνης στον αθηρωματογόνο χημειοτακτισμό των λευκών αιμοσφαιρίων του περιφερικού αίματος

Abstract

The cardinal role of chronic inflammation in the development of atherosclerosis is increasingly being recognized. Estrogens may prevent the evolution of atherosclerosis by suppressing immune response. Furthermore, the conflicting reports on the cardiovascular effects of hormone therapy between observational and clinical trials have triggered interest on the effect of alternative therapies on the cardiovascular system. The main aim of this study was to assess the effect of estrogen therapy, low-dose estrogen - progestin theapy and tibolone on circulating markers of chemotaxis in healthy postmenopausal women, such as the chemotactic factors MCP-1 and RANTES. An other goal of the present study has been to investigate the possible association between the above mentioned chemokines and the lipid and hormonal profile of healthy menopausal women. According to the results of this study, MCP-1 and RANTES plasma levels were found decreased after treatment with CEE and E2/NETA respectively, while tibolone had no effect on these chemokines. These findings could possibly correlate hormone therapy with an additional cardioprotective mechanism by inhibiting the expression of chemoattractant molecules and, thus, attenuating inflammation. Secondly, in the present study, no association has emerged between the above mentioned chemokines and the lipid profile. Regarding the hormonal profile, endogenous testosterone and free androgen index (FAI) were found to correlate negatively with serum RANTES, as opposed to SHBG which correlated positively with serum RANTES. These results imply that endogenous androgens may suppress the chemotactic response. The relevance of these findings in terms of clinically established caridoprotection remains to be clarified.

Ο σημαντικός ρόλος που φαίνεται να διαδραματίζει η χρόνια φλεγμονή στην εμφάνιση και εξέλιξη της αθηρωματικής νόσου αποτελεί αντικείμενο εντατικής μελέτης διεθνώς τα τελευταία χρόνια. Πληθώρα δεδομένων συνηγορούν υπέρ της υπόθεσης πως τα οιστρογόνα πιθανώς προλαμβάνουν την ανάπτυξη της αθηρωματικής νόσου καταστέλλοντας την ανοσολογική απάντηση. Επιπλέον, η ασυμφωνία μεταξύ επιδημιολογικών και κλινικών μελετών ως προς την επίδραση της ορμονικής θεραπείας στο καρδιαγγειακό σύστημα αποτέλεσε το έναυσμα για την έρευνα σχετικά με την καρδιαγγειακή δράση εναλλακτικών θεραπειών για την αντιμετώπιση των επιπλοκών της εμμηνόπαυσης. Σκοπό της παρούσας διατριβής αποτέλεσε η διερεύνηση της επίδρασης των συζευγμένων οιστρογόνων (CEE), της χαμηλής δόσης 17β-οιστραδιόλης/οξικής νορεθιστερόνης (Ε2/ΝΕΤΑ) και μίας εναλλακτικής της ορμονικής θεραπείας, της τιβολόνης, στους χημειοτακτικούς παράγοντες MCP-1 και RANTES, οι οποίοι εμπλέκονται στην αρχική φάση της φλεγμονώδους συνιστώσας της αθηροσκλήρυνσης. Δευτερευόντως, μελετήθηκε η πιθανή συσχέτιση μεταξύ των παραγόντων αυτών και δημογραφικών, βιοχημικών και ορμονικών παραμέτρων σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Τα υλικό της μελέτης αντλήθηκε από το Ιατρείο Εμμηνόπαυσης της Β΄ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών. Μελετήθηκαν προοπτικά 68 γυναίκες, οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη 0.625mg συζευγμένων οιστρογόνων (CEE) ή 1mg 17β-οιστραδιόλης + 0.5mg οξεικής νορεθιστερόνης (χαμηλής δόσης E2/NETA) ή 2.5 mg τιβολόνης ή καμίας θεραπείας (μάρτυρες). Το διάστημα παρακολούθησης ήταν 6 μήνες. Οι προαναφερθείσες παράμετροι προσδιορίστηκαν αμέσως πριν και 6 μήνες μετά θεραπεία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, τα επίπεδα του παράγοντα MCP-1 μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα ασθενών που έλαβαν συζευγμένα οιστρογόνα (CEE) (βασική τιμή 125.3 +/-51 pg/ml, 6 μήνες μετά: 84.5 +/-36.1 pg/ml, p=0.043), ενώ παρέμειναν αμετάβλητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας στις υπόλοιπες ομάδες. Όσον αφορά στα επίπεδα του παράγοντα RANTES, μειώθηκαν σημαντικά στο τέλος της περιόδου μελέτης στην ομάδα που έλαβε Ε2/ΝΕΤΑ (βασική τιμή 8690.6 +/-3880.0 pg/ml, 6 μήνες μετά: 6894.0 +/-1720.0 pg/ml, p=0.007) ενώ παρέμειναν αμετάβλητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας στις υπόλοιπες ομάδες. Η τιβολόνη δεν είχε καμία επίδραση στα επίπεδα των MCP-1 και RANTES. Επιπλέον, αναδείχθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των προαναφερόμενων χημειοτακτικών παραγόντων και παραμέτρων του ορμονικού προφίλ. Η ολική τεστοστερόνη ορού και ο δείκτης FAI συσχετίστηκαν αρνητικά με τα επίπεδα RANTES (ολική τεστοστερόνη: r = -0.27, p = 0.033, FAI: r = -0.43, p = 0.004), ενώ η δεσμευτική πρωτεϊνη των ορμονών του φύλου (SHBG) παρουσίασε θετική συσχέτιση με την ίδια χημειοκίνη (r = 0.34, p = 0.026). Πιθανή αρνητική συσχέτιση σημειώθηκε μεταξύ RANTES και HDL-C χωρίς όμως να είναι στατιστικά σημαντική (r = -0.26, p = 0.064). Συμπερασματικά, τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδηλώνουν έναν πιθανό επιπρόσθετο μηχανισμό καρδιοπροστατευτικής δράσης των οιστρογόνων. Ο μηχανισμός αυτός περιλαμβάνει την αναστολή της έκφρασης χημειοτακτικών παραγόντων και, κατ’επέκταση, την αναστολή της φλεγμονώδους συνιστώσας της αθηροσκλήρυνσης...