Ο ρόλος της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου στο σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας-υπόπνοιας ύπνου των υπερτασικών ασθενών

Abstract

The purpose of the present study was to investigate the role of endothelial dysfunction in hypertensive subjects suffering from obstructive sleep apnea (OSA). Toward this end, we finally studied 62 essential hypertensives (aged 48±7 years, office BP 151±8/97±7mmHg) with OSA and 70 essential hypertensives without OSA [apnea hypopnea index (ΑΗΙ)?5] matched for age, sex, smoking, body mass index, and 24-hour pulse pressure. All participants underwent to polysomnography, echocardiography, ambulatory BP measurement, routine biochemical profile assessment, carotid to femoral pulse wave velocity measurement (c-f PWV), albumin to creatinine ratio determination from two nonconsecutive morning urine samples and finally assessment of the following serum markers of endothelial dysfunction and subclinical inflammation: ADMA, ICAM-1, VCAM-1, p-selectin (pSL), enothelin 1(ET-1), hs-CRP, IL-6, IL-18, TNF-α, CD40ligand (CD40l), MCP-1, PAI-1, fibrinogen (Fib) and adiponectin (Adp). Hypertensives with OSA compared to those without OSA demonstrated increased levels of 24h diastolic BP (87±5 versus 85±7mmHg, p=0.03) and nighttime pulse pressure (50±10 versus 45±10mmHg, p=0.008), whereas did not differ regarding metabolic profile and estimated glomerular filtration rate (p=NS, for both). Endothelial dysfunction markers (ADMA, ICAM-1, VCAM-1) and ACR were higher in the former group compared to the latter (by 8.5%, 18.5%, 18%, and 57% respectively, p<0.05 for all) while pSL and ET-1 levels resulted similar between the groups (p<0.05, for both). Subclinical inflammation markers (hs-CRP, IL-6, IL-18, TNF-α, MCP-1, CD40l), PAI-1 and c-f PWV resulted increased in hypertensives with OSA compared to hypertensives without OSA (by 40%, 300%, 5%, 230%, 34%, 70%, 55% and 14.5% respectively, p<0.05 for all), Adp levels resulted decreased (by 10%, p<0.05), while Fib did not differ between the two groups (p=NS). In diverse linear multivariable regression models AHI and minimum oxygen saturation during sleep independently predicted the levels of the following markers: ACR, c-f PWV, ADMA, ICAM-1, VCAM-1, hs-CRP, TNF-α, IL-6, Il-18, CD40l, MCP-1, PAI-1 (p<0.05 for all cases). Endothelial dysfunction has a pivotal role in pathophysiology of OSA in the setting of hypertension as an accelerator of sub-clinical atherogenic processes.

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί σε μοριακό επίπεδο η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε υπερτασικούς ασθενείς με σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας ύπνου (ΣΑΥ), που εξετάζονται σε αντιυπερτασικό ιατρείο τριτοβάθμιου νοσοκομείου λόγω αυξημένης αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν τελικά 62 υπερτασικοί ασθενείς (ηλικίας 48±7 έτη, ΑΠ ιατρείου 151±8/97±7mmHg) με ΣΑΥ και 70 υπερτασικοί ασθενείς χωρίς ΣΑΥ [δείκτης άπνοιας ύπόπνοιας (ΑΗΙ)?5] προσαρμοσμένοι ως προς την ηλικία, το φύλο, τις καπνιστικές συνήθειες, το δείκτη μάζας σώματος και την 24ωρη διαφορική πίεση. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πολυπνογραφική μελέτη, 24ωρη καταγραφή της ΑΠ, υπερηχοκαρδιογραφία, βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας, μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος από την καρωτίδα στην μηριαία αρτηρία (c-f PWV), καθορισμό του λόγου αλβουμίνης προς κρεατινίνη(ACR) σε δυο μη διαδοχικά πρωινά δείγματα ούρων και τέλος στον καθορισμό των παρακάτω δεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και υποκλινικής φλεγμονής σε πρωινό δείγμα φλεβικού αίματος: ασύμμετρη διμεθύλ-αργινίνη (ADMA), μόρια διακυτταρικής προσκόλλησης ICAM-1, VCAM-1, p-selectin (pSL), ενδοθηλίνης 1 (ΕΤ-1), hs-CRP, IL-6, IL-18, TNF-α, CD40ligand (CD40l), MCP-1, PAI-1, ινωδογόνο και αντιπονεκτίνη (Adp). Οι υπερτασικοί ασθενείς με ΣΑΥ σε σχέση με αυτούς χωρίς ΣΑΥ είχαν υψηλότερα επίπεδα 24ωρης διαστολικής ΑΠ (87±5 προς 85±7mmHg, p=0.03) και νυκτερινής διαφορικής πίεσης (50±10 προς 45±10mmHg, p=0.008), αλλά δεν διέφεραν σε σχέση με το μεταβολικό προφίλ και το ρυθμό σπειραματικής διήθηησης (p=NS, για αμφότερα). Οι δείκτες ενδοθηλιακής λειτουργίας (ADMA, ICAM-1, VCAM-1) και ο ACR επέδειξαν υψηλότερα επίπεδα στον πρώτο πληθυσμό σε σχέση με τον δεύτερο (κατά 8.5%, 18.5%, 18% και 57% αντίστοιχα, p<0.05, σε όλες τις περιπτώσεις), ενώ οι pSL και ΕΤ-1 παρουσίασαν ίδια επίπεδα στους δυο πληθυσμούς (p=NS σε αμφότερες τις περιπτώσεις). Στο σύνολό τους οι δείκτες υποκλινικής φλεγμονής (hs-CRP, IL-6, IL-18, TNF-α, MCP-1, CD40l), ο PAI-1 και η c-f PWV επέδειξαν υψηλότερα επίπεδα στον πληθυσμό των υπερτασικών με ΣΑΥ σε σχέση με τους υπερτασικούς χωρίς ΣΑΥ (κατά 40%, 300%, 5%, 230%, 34%, 70%, 55% και 14.5% αντίστοιχα, p<0.05 σε όλες τις περιπτώσεις), χαμηλότερα επίπεδα Adp (κατά 10%, p<0.05) και παρόμοια επίπεδα του ινωδογόνου αίματος (p=NS). Σε πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης ο ΑΗΙ και ο ελάχιστος κορεσμός οξυγόνου κατά τον ύπνο προέβλεπαν ανεξάρτητα τα επίπεδα των παρακάτω: ACR, c-f PWV, ADMA, ICAM-1, VCAM-1, hs-CRP, TNF-α, IL-6, Il-18, CD40l, MCP-1, PAI-1 (p<0.05 σε όλες τις περιπτώσεις) ενώ δεν ήταν προβλεπτικοί παράγοντες των επιπέδων της Adp (p=NS). Ο ρόλος της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου στο πλαίσιο των υπερτασικών ασθενών με ΣΑΥ φαίνεται να είναι αυτός του συνδετικού κρίκου ανάμεσα στις παθοφυσιολογικές επιδράσεις του ανήσυχου ύπνου και των υποκλινικών βλαβών στα όργανα στόχους της υπέρτασης ακόμη και αν αυτές κυμαίνονται στα παραδοσιακά αποδεκτά φυσιολογικά επίπεδα. Η παρουσία του ΣΑΥ αποτελεί καταλύτη των αρνητικών επιδράσεων της υπέρτασης στα αγγεία συμπεριλαμβανόμενης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας.