Μοντέλο μαζικού γονιδιακού ελέγχου στην προ-εκλαμψία

Abstract

The objective of this meta-analysis was to evaluate whether the V Leiden and MTHFR mutation is consistently associated with hypertension in pregnancy across populations of pregnant women. A meta-analysis of studies comparing women with and without hypertension in pregnancy for the V Leiden and MTHFR mutation was performed. Studies were identified with MEDLINE and EMBASE searches complemented with perusal of bibliographies of retrieved articles and communication with investigators. Data were evaluated with random effects models and between-study heterogeneity was estimated. Sensitivity analyses examined the effect of population and study characteristics. For the V Leiden mutation, 19 studies (2742 hypertensive women, 2403 controls) were used. V Leiden mutation increased the odds of hypertensive disease of pregnancy by 2.25-fold [95% confidence interval (CI), 1.50-3.38], but there was large between-study heterogeneity (P=0.002). The results were similar and heterogeneity persisted when sensitivity analyses were limited to studies with Caucasians, proteinuria, diastolic hypertension threshold >110 mmHg. While studies published up to 2000 showed an odds ratio of 3.16 (95% CI, 2.04-4.92), no association was seen in studies published in 2001-2002 (odds ratio 0.97; 95% CI, 0.61-1.54). There was also evidence of potential publication bias: the five largest studies showed no association (odds ratio 1.21; 95% CI, 0.84-1.74). For the MTHFR mutation, 23 comparisons (3169 hypertensive women, 3044 controls), having the Τ allele (TT or CT) increased the odds of hypertensive disease of pregnancy by 1.21-fold (95% confidence interval, 1.01-1.44), but there was large between-study heterogeneity (P=0.003). The results were similar and heterogeneity persisted when sensitivity analyses were limited to studies of Caucasian populations, or those of patients with significant proteinuria. While patients with diastolic hypertension > or =110 mmHg showed an odds ratio of 1.41 (95% confidence interval, 1.03-1.73), no association was seen in patients with less severe diastolic hypertension (odds ratio, 1.00; 95% confidence interval, 0.61-1.65). Early published studies tended to show stronger associations than the subsequent studies. As a conclusion, although modest effects of V Leiden mutation on the risk of hypertension in pregnancy cannot be excluded, the association observed in early and small studies may be typical of bias, in particular time-lag bias and publication bias. For the MTHFR mutation, while bias cannot be excluded, the meta-analysis suggests that the Τ allele may increase the risk of severe diastolic hypertension during pregnancy.

Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να αξιολογηθεί το κατά πόσον η V Leiden και MTHFR μετάλλαξη είναι σταθερά συνδεδεμένες με την υπέρταση στην εγκυμοσύνη, στο σύνολο του πληθυσμού των εγκύων γυναικών. Έγινε μια μετα-ανάλυση των μελετών με τις γυναίκες με η χωρίς υπέρταση κατά την κύηση, για τις V Leiden και MTHFR μεταλλάξεις. Οι μελέτες ταυτοποιήθηκαν στις βάσεις δεδομένων MEDLINE και EMBASE και οι αναζητήσεις συμπληρώθηκαν με τις βιβλιογραφίες από τα άρθρα και την επικοινωνία με τους ερευνητές. Τα δεδομένα αξιολογήθηκαν με το μοντέλο τυχαίων αποτελεσμάτων και η μεταξύ μελετών ετερογένεια εκτιμήθηκε. Αναλύσεις ευαισθησίας εξέτασαν την επίδραση του πληθυσμού και τα χαρακτηριστικά των μελετών. Για την μετάλλαξη V Leiden, 19 μελέτες (2742 υπερτασικές γυναίκες, 2403 στην ομάδα ελέγχου) χρησιμοποιήθηκαν μετάλλαξη V Leiden αυξάνει τις πιθανότητες της υπερτασικής νόσος της εγκυμοσύνης από 2,25 φορές [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 1.50-3.38], αλλά υπήρχε μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ρ=0.002). Τα αποτελέσματα και η ετερογένεια ήταν παρόμοια όταν έγιναν αναλύσεις ευαισθησίας σε μελέτες με Καυκάσιους, πρωτεινουρία, διαστολική υπέρταση όριο >110 mmHg. Αν και οι μελέτες που δημοσιεύθηκαν μέχρι το 2000, έδειξαν έναν λόγο αναλογιών 3.16 (95% CI, 2.04-4.92), καμία συσχέτιση δεν είδαμε στο μελέτες που δημοσιεύονται στο διάστημα 2001-2002 (ΛΑ 0.97, 95% CI, 0.61-1.54). Υπήρξαν επίσης στοιχεία για ενδεχόμενο σφάλματος δημοσίευσης οι πέντε μεγαλύτερες μελέτες δεν έδειξαν συσχέτιση (ΛΑ 1.21, 95% CI, 0.84-1.74). Για την MTHFR μετάλλαξη, 23 συγκρίσεις (3169 υπερτασικών γυναικών, 3044 στην ομάδα ελέγχου), που είχαν το Τ αλλήλιο (TT ή CT), αυξήθηκε η συσχέτιση της υπερτασικής νόσου της κύησης κατά 1.21 φορές (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 1.01-1.44), αλλά και εκεί παρατηρήθηκε μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ρ=0.003). Τα αποτελέσματα και η ετερογένεια ήταν παρόμοια όταν έγιναν αναλύσεις ευαισθησίας, στις μελέτες των Καυκάσιων πληθυσμών, ή εκείνων των ασθενών με σημαντική πρωτεινουρία ενώ οι ασθενείς με διαστολική υπέρταση > ή =110 mmHg, έδειξαν έναν ΛΑ 1.41 (95% CI, 1.03-1.73), καμία συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς με λιγότερο σοβαρή διαστολική υπέρταση (ΛΑ 1.00, CI, 95%, 0.61 -1.65). Πρόωρα δημοσιευμένες μελέτες τείνουν να δείχνουν ισχυρότερες συσχετίσεις από τις επόμενες μελέτες. Ως συμπέρασμα, αν και μέτρια επίδραση της μετάλλαξης V Leiden σχετικά με τον κίνδυνο υπέρτασης κατά την κύηση δεν μπορεί να αποκλειστεί, η συσχέτιση που παρατηρήθηκε στις αρχικές και τις μικρές μελέτες μπορεί να είναι τυπική για σφάλμα, ιδίως σφάλμα χρονική καθυστέρησης και σφάλμα δημοσίευσης. Για την MTHFR μετάλλαξη , ενώ το σφάλμα δεν μπορεί να αποκλειστεί, η μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι το Τ αλλήλιο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρής διαστολική υπέρτασης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.