Φαρμακευτική παρέμβαση στις αιμοδυναμικές διαταραχές της κίρρωσης του ήπατος

Abstract

Liver cirrhosis is characterized by circulatory dysfunction due to splanchnic arterial vasodilatation secondary to portal hypertension, which leads to a fall in systemic vascular resistance, hyperdynamic circulation, and sodium and water retention. From a chronological point of view, the abnormal sodium handling occurs before the activation of neurohumoral systems, such as the reninangiotensin-aldosterone system, the sympathetic nervous system, and the antidiuretic hormone, and the formation of ascites, and becomes more severe as the liver disease progresses. The administration of arterial vasoconstrictors have long been put forward in the treatment of hepatorenal syndrome, which is characterized by renal failure suggested to be mediated by extreme arterial vasodilatation and subsequent intense renal vasoconstriction. However, since arterial vasodilatation is a constant feature of cirrhosis, arterial vasoconstrictors could be of value in cirrhotic patients without hepatorenal syndrome. The aim of the studies of the present doctoral thesis was to evaluate the effects of chronic administration of oral midodrine, subcutaneous octreotide, or both as well as the effects of continuous infusion of somatostatin, bolus administration terlipressin, or both, and methylene blue on systemic hemodynamics and renal function parameters in cirrhotic patients without hepatorenal syndrome. The effects of somatostatin, terlipressin, or both, and methylene blue on portal hemodynamics were assessed in addition to the systemic hemodynamic effects. In the first study, 39 cirrhotic patients were evaluated at baseline and 7 days after administration of oral midodrine 10 mg, t.i.d. (11 without and 12 with ascites) or placebo (8 without and 8 with ascites). In the second study, 25 patients were evaluated at baseline and 11 days after administration of subcutaneous octreotide 300 pg, b.i.d. alone (n=12) or together with oral midodrine 7.5 mg, t.i.d. (n=13). In the third study, 20 patients treated with furosemide and spironolactone were included. Of them, 10 (group 1) discontinued diuretic treatment for 7 days. Thereafter, for 5 days each patient received subcutaneous octreotide 300 pg, b.i.d., in 10 of them (group 2) in addition to their usual diuretics. Data were collected while the patients received diuretics (both groups), after discontinuation ofdiuretics (group 1), and after octreotide administration (both groups). In the fourth study, 24 patients with esophageal varices were randomly assigned to receive either an intravenous infusion of a placebo (n=12) or somatostatin 250 pg/h after an initial bolus of 250 pg (n=12) for 60 min. Thereafter, each patient received an intranenous injection of terlipressin 2 mg while the intravenous infusion of either somatostatin or placebo was maintained. The patients were evaluated at baseline,60 min after placebo or somatostatin, and 30 min after terlipressin. In the fifth study, 20 patients were evaluated at baseline an during 2 concecutive 4-hr periods after the administration of methylene blue at a dose of 3 mg/ kg (n=10) or placebo (n=10). A significant increase in urine sodium excretion was noted after midodrine administration in patients without and with ascites, in line with significant increases in mean arterial pressure and systemic vascular resistance, andsignificant decreases in cardiac output and heart rate. Significant increases in glomerular filtration rate, filtration fraction, and urine volume and significant decreases in plasma renin activity and aldosterone were observed in patients with ascites. Placebo had no effect in any study group.In the second study, similarly to the results obtained in the previous study, octreotide did not improve systemic hemodynamics whereas the addition of midodrine significantly decreased cardiac output and heart rate, and increased mean arterial pressure and systemic vascular resistance. Octreotide caused a decrease in renal vascular resistance and increased renal blood flow butsignificantly reduced glomerular filtration rate. The association of midodrine to octreotide did not modify renal hemodynamics and function as compared to baseline while it caused an almost significant minor increase in renal vascular resistance and a significant minor decrease in renal blood flow as compared to octreotide alone. Consequently, a significant minor increase in glomerular filtration rate was demonstrated. The plasma values of active renin, aldosterone,and glucagon were significantly reduced in either group. In the third study, we observed a trend to increase creatinine clearance and significant reductions in plasma active renin and plasma aldosterone levels after the discontinuation of diuretics. The subsequent introduction of octreotidereduced glomerular filtration rate, although it significantly decreased plasma active renin and plasma aldosterone. In contrast, the addition of octreotide to diuretic treatment significantly increased glomerular filtration rate, urine volume and sodium excretion. The magnitudes of the decreases in plasma active renin and aldosterone produced by the combination of octreotide and diuretics were similar to those produced by octreotide alone or by the discontinuation of diuretics.In the fourth study, placebo had no effect on the patients studied. After terlipressin, cardiac output, portal vein velocity, and portal volume significantly decreased, while mean arterial pressure and systemic vascular resistance significantly increased. Fractional sodium excretion significantly increased in patients without ascites while it did not change in patients with ascites. Somatostatin significantly reduced mean arterial pressure, heart rate, cardiac output, and, in patients with ascites, sodium excretion whereas it did not alter portal hemodynamics after 60 min. The addition of terlipressin to somatostatin induced similar changes to those observed after terlipressin alone. The magnitude of increase in mean arterial pressure was significantly higher in patients receivingterlipressin alone than in those receiving somatostatin plus terlipressin, while cardiac output was conversely affected. In the fifth study, mean arterial pressure, heart rate, cardiac output, systemicvascular resistance, plasma active renin, plasma aldosterone, plasma antidiuretic hormone, serum urea, creatinine, and sodium, urinary flow rate, glomerular filtration rate, effective renal plasma flow, portal flow volume, and portal vein velocity were not modified by methylene blue or placebo. Urinary sodium excretion, fractional sodium excretion, and serum nitric oxide levels were significantly decreased 4 hr after methylene blue administration, to return toward basal levels over a further 4-hr period. The administration of midodrine for 7 days improves systemic haemodynamics and sodium excretion in non-azotemic cirrhotic patients without or with ascites. In patients with ascites, but not in those without ascites, these effects are associated with a suppression of the activity of the renin-angiotensinaldosterone system, suggesting that the increase in natriuresis is related to the improvement in the effective arterial blood volume. The administration of octreotide alone does not improve systemic hemodynamics in nonazotemic cirrhotic patients with ascites while it impairs renal function, possibly due to inappropriate direct suppression of renin-angiotensin-aldosterone axis activity. On the other hand, the addition of midodrine to chronic octreotide treatment can ameliorate the hyperdynamic circulation it counteracts the octreotide-induced renal dysfunction in these patients. In contrast to octreotide renal adverse effects when it is administered alone, adding it to diuretic treatment increases glomerular filtration rate and sodium and water excretion, mainly through suppression of the diuretic-induced overactivity of renin-aldosterone axis. In contrast to terlipressin, somatostatin alone does not improve systemic or portal hemodynamics while it does not exert an additive portal hypotensive effect in cirrhotic patients with portal hypertension compared with terlipressin alone. Compared with somatostatin, terlipressin exerts a more beneficial effect on renal sodium excretion in patients with or without ascites. Methylene blue has no effect on systemic and portal hemodynamics in cirrhotic patients with ascites. The reduction in renal sodium excretion, in the absence of changes in renal function and hemodynamics, suggests, at least partly, a direct antinatriuretic effect of methylene blue.

Η κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από κυκλοφορική δυσλειτουργία λόγω ύπαρξης σπλαγχνικής αρτηριακής αγγειοδιαστολής δευτεροπαθούς στην δημιουργία πυλαίας υπερτάσεως, η οποία οδηγεί σε μείωση της συστηματικής αγγειακής αντίστασης, υπερδυναμική κυκλοφορία, και κατακράτηση νατρίου και ύδατος. Χρονολογικά, η διαταραχή της ομοιοστασίας του νατρίου συμβαίνει πριντην ενεργοποίηση νευροορμονικών μηχανισμών, όπως το σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, και η αντιδιούρητική ορμόνη, και την εμφάνιση του ασκίτη για να επιδεινωθεί με την πρόοδο της νόσου. Η χορήγηση αρτηριακών αγγειοσυσπαστικών παραγόντων θεωρείται η πρώτη θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση του ηπατονεφρικού συνδρόμου σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεταιαπό λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια λόγω σημαντικής αρτηριακής αγγειοδιαστολής και ακολούθως έντονης νεφρικής αρτηριακής αγγειοσύσπασης. Ωστόσο, δεδομένου ότι η αρτηριακή αγγειοδιαστολή είναι ένα συνεχές χαρακτηριστικό της κίρρωσης του ήπατος, οι αρτηριακοί αγγειοσυσπασπκοίπαράγοντες θα μπορούσαν να είναι ωφέλιμοι σε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς ηπατονεφρικό σύνδρομο. Ο σκοπός των μελετών της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι να εκτιμηθεί η δράση της χρόνιας χορήγησης από του στόματος μιδοδρίνης, υποδόριας οκτρεοτίδης, και του συνδυασμού τους, όπως επίσης και η δράση της συνεχούς έγχυσης σωματοστατίνης, της εφάπαξ χορήγησηςτερλιπρεσσίνης, και του συνδυασμού τους, και του μπλε του μεθυλενίου σε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς ηπατονεφρικό σύνδρομο. Επιπρόσθετα, η δράση της σωματοστατίνης, της τερλιπρεσσίνης, του συνδυασμού αυτών, και του μπλε του μεθυλενίου στην πυλαία αιμοδυναμική εκτιμήθηκαν σε συνδυασμό με την δράση τους στην συτηματική αιμοδυναμική. Στην πρώτη μελέτη 39 ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και 7 ημέρες μετά την χορήγηση μιδοδρίνης 10 mg, τρις ημερησίως (11 χωρίς ασκίτη και 12 με ασκίτη) ή εικονικής αγωγής (8 με ασκίτη και 8 χωρίς ασκίτη). Στην δεύτερη μελέτη, 25 ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και 11 ημέρες μετά την χορήγηση οκτρεοτίδης 300 μg, δις ημερησίως, μόνη (12 ασθενείς) ή σε συνδυασμό με μιδοδρίνη 7.5 mg, τρις ημερησίως (13 ασθενείς). Στην τρίτη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 20 ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με φουροσεμίδη και πιρονολακτόνη. Από αυτούς, 10 (ομάδα 1) διέκοψαν την διουρητική αγωγή για 7 ημέρες ενώ οι υπόλοιποι ασθενείςσυνέχισαν να λαμβάνουν την διουρητική αγωγή. Στην συνέχεια, σε κάθε ασθενή χορηγήθηκε οκτρεοτίδη 300 μg, δις ημερησίως, σε 10 από αυτούς (ομάδα 2) σε συνδυασμό με την διουρητική αγωγή. Οι ασθενείς μελετήθηκαν ενώ ελάμβαναν διουρητική αγωγή (και οι 2 ομάδες), μετά την διακοπή της διουρητικής αγωγής (ομάδα 1), και μετά την χορήγηση οκτρεοτίδης (και οι 2 ομάδες). Στην τέταρτη μελέτη, 24 ασθενείς με κιρσούς οισοφάγου τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικήαγωγή (12 ασθενείς) ή σωματοστατίνη 250 μg/ώpα μετά την εφάπαξ χορήγηση 250 pg (12 ασθενείς) για 60 λεπτά. Στην συνέχεια, κάθε ασθενής έλαβε εφάπαξ ενδοφλέβια τερλιπρεσσίνη 2 mg ενώ συνεχίστηκε η ενδοφλέβια έγχυση του εικονικού φαρμάκου ή της σωματοστατίνης. Οι ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και 60 λεπτά μετά την χορήγηση εικονικού φαρμάκου ή της σωματοστατίνης, και 30 λεπτά μετά την χορήγηση τερλιπρεσσίνης. Στην πέμπτη μελέτη, 20 ασθενείς εκτιμήθηκαν πριν και στην διάρκεια 2 συνεχόμενων περιόδων, διάρκειας 4 ωρών η κάθε μία, μετά την χορήγηση μπλε του μεθυλενίου 3 mg/kg (10 ασθενείς) ή εικονικού φαρμάκου (10 ασθενείς). Μία σημαντική αύξηση της νεφρικής απέκκρισης νατρίου σημειώθηκε μετά την χορήγηση μιδοδρίνης στην ln μελέτη σε ασθενείς χωρίς και με ασκίτη, σε συνδυασμό με σημαντικές αυξήσεις της μέσης αρτηριακής πίεσης και της συστηματικής αγγειακής αντίστασης, και σημαντικές μειώσεις της καρδιακής παροχής και της καρδιακής συχνότητας. Σημαντικές αυξήσεις της σπειραματικής διήθησης, του κλάσματος διηθήσεως, και του όγκου των ούρων, και σημαντικές μειώσεις της δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος και της αλδοστερόνης πλάσματος παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ασκίτη. Η εικονική αγωγή δεν μετέβαλλε σημαντικά κανέναν από τους παράγοντες που εκτιμήθηκαν. Στην 2η μελέτη, όπως και στην προηγούμενη μελέτη, η οκτρεοτίδη δεν βελτίωσε την συστηματική αιμοδυναμική ενώ η προσθήκη της μιδοδρίνης είχε ως συνέπεια την σημαντική μείωση της καρδιακής παροχής και της καρδιακής συχνότητας, και την σημαντική αύξηση της μέσης αρτηριακής πίεσης και της συστηματικής αγγειακής αντίστασης. Η χορήγηση οκτρεοτίδης μείωσε την νεφρική αγγειακή αντίσταση και αύξησε την νεφρική ροή αίματος αλλά μείωσε σημαντικά την σπειραματική διήθηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση μιδοδρίνης και οκτρεοτίδης δεν μετέβαλλε σημαντικά την νεφρική αιμοδυναμική και λειτουργία. Ωστόσο η νεφρική αγγειακή αντίσταση αυξήθηκε οριακά σημαντικά και η νεφρική ροή αίματος μειώθηκε σημαντικά σε σύγκριση με τις αντίστοιχες μεταβολές πουσημειώθηκαν μετά την χορήγηση οκτρεοτίδης. Ακολούθως η σπειραματική διήθηση αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα των ασθενών που έλαβε οκτρεοτίδη και μιδοδρίνη σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών που έλαβε μόνο οκτρεοτίδη. Στην τρίτη μελέτη, παρατηρήσαμε μία τάση μείωσης της κάθαρσης κρεατινίνης και σημαντικές μειώσεις της δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος και της αλδοστερόνης πλάσματος μετά την διακοπή των διουρητικών. Ακολούθως η χορήγηση οκτρεοτίδης στους ασθενείς που διέκοψαν την διουρητική αγωγή μείωσε σημαντικά την σπειραματική διήθηση, τον όγκο ούρων, και την νεφρική απέκκριση νατρίου. Το μέγεθος της μείωσης των επιπέδων της ενεργού ρενίνης πλάσματος και της αλδοστερόνης πλάσματος μετά την χορήγηση του συνδυασμούοκτρεοτίδης και διουρητικών ήταν συγκρίσιμο με το μέγεθος της μείωσης των παραγόντων αυτών που προκλήθηκε από την χορήγηση οκτρεοτίδης μόνο, ή την διακοπή των διουρητικών. Στην τέταρτη μελέτη, το εικονικό φάρμακο δεν είχε καμία δράση στους παράγοντες που μελετήθηκαν. Μετά την χορήγηση τερλιπρεσσίνης, η καρδιακή παροχή, η ταχύτητα αγωγής αίματος στην πυλαία φλέβα, και ο όγκος αίματος στην πυλαία φλέβα μειώθηκαν σημαντικά, ενώ σημαντικά αυξήθηκαν η μέση αρτηριακή πίεση και η συστηματική αγγειακή αντίσταση. Η κλασματική απέκκριση νατρίου αυξήθηκε σημαντικά στους ασθενείς χωρίς ασκίτη ενώ μετβλήθηκε στους ασθενείς με ασκίτη. Η σωματοστατίνη μείωσε σημαντικά την μέση αρτηριακή πίεση, την καρδιακή συχνότητα, την καρδιακή παροχή, και, στους ασθενείς χωρίς ασκίτη, την απέκκριση νατρίου ενώ αντιθέτως δεν επηρέασε την πυλαία αιμοδυναμική 60 λεπτά μετά την έναρξη της χορήγησή της. Η προσθήκητης τερλιπρεσσίνης στην σωματοστατίνη προκάλεσε παρόμοιες μεταβολές με αυτές που παρατηρήθηκαν μετά την χορήγηση μόνο τερλιπρεσσίνης. Το μέγεθος της αύξησης της μέσης αρτηριακής πίεσης ήταν σημαντικά υψηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν μόνο τερλτπρεσσίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν σωματοστατίνη και τερλιπρεσσίνη, ενώ αντίθετο παρατηρήθηκε με την καρδιακή παροχή. Στην πέμπτη μελέτη, η χορήγηση μπλε μεθυλενίου ή εικονικής αγωγής δενμετέβαλλε σημαντικά παράγοντες της συστηματικής αιμοδυναμικής, όπως η μέση αρτηριακή πίεση, η καρδιακή συχνότητα, η καρδιακή παροχή, η συστηματική αγγειακή αντίσταση, παράγοντες της νεφρικής λειτουργίας και αιμοδυναμικής όπως, η ουρία, η κρεατινίνη, και το νάτριο ορού, ο όγκος των ούρων, η σπειραματική διήθηση, η νεφρική ροή πλάσματος, νευροορμονικούς παράγοντες,όπως η ενεργός ρενίνη πλάσματος, η αλδοστερόνη πλάσματος, και η αντιδιουρητική ορμόνη πλάσματος, ή παράγοντες της πυλαίας αιμοδυναμικής, όπως η ταχύτητα αγωγής αίματος στην πυλαία φλέβα και ο όγκος αίματος στην πυλαία φλέβα. Αντιθέτως, σημαντική μείωση της νεφρυ<ής απέκκρισης νατρίου, της κλασματικής απέκκρισης νατρίου, και του μονοξειδίου του αζώτου του ορού παρατηρήθηκε 4 ώρες μετά την χορήγηση του μπλε του μεθυλενίου ωστόσο οι μεταβολές δεν ήταν σημαντικές 8 ώρες μετά την χορήγηση του παράγοντα. Συμπερασματικά, η χορήγηση μιδοδρίνης για 7 ημέρες βελτιώνει την συστηματική αιμοδυναμική και την απέκκριση νατρίου σε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς εμφανή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας χωρίς και με ασκίτη. Σεασθενείς με ασκίτη, αλλά όχι σε αυτούς χωρίς ασκίτη, η δράση αυτή συνδέεται με την καταστολή του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αύξηση της νατριούρησης σχετίζεται με την βελτίωση του αποτελεσματικού όγκου αίματος. Η χορήγηση οκτρεοτίδης μόνο δεν βελτιώνει την συστηματική αιμοδυναμική σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη χωρίς εμφανή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, ενώ προκαλεί διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, πιθανόν λόγω απρόσφορης καταστολής του άξονα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης με άμεσο μηχανισμό. Αντιθέτως, η προσθήκη μιδοδρίνης στην οκτρεοτίδη βελτιώνει την υπερδυναμική κυκλοφορία ενώ ανταγωνίζεται την νεφρική διαταραχή που προκαλεί η οκτρεοτίδη. Παρά το γεγονός ότι η οκτρεοτίδη όταν χορηγείται μόνη διαταράσσει την νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη χορήγησή της με την διουρητική αγωγή, βελτιώνει την σπειραματτκή διήθηση και την νεφρική απέκκριση ύδατος και νατρίου, κυρίως λόγω μείωσης της προκαλούμενης από την διουρητική αγωγή αυξημένης δραστηριότητας του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Σε αντίθεση με την τερλιπρεσσίνη, η σωματοστατίνη δενβελτιώνει την συτηματική ή την πυλαία αιμοδυναμική ενώ όταν χορηγείται μαζί με την τερλιπρεσσίνη δεν μειώνει περισσότερο την πυλαία υπέρταση σε ασθενείς σε σύγκριση με την τεριπρεσσίνη ως μονοθεραπεία. Σε σύγκριση με την σωματοστατίνη, η τερλιπρεσσίνη βελτιώνει την νεφρική απέκκριση νατρίου σε ασθενείς με και χωρίς ασκίτη. Η χορήγηση του μπλε του μεθυλενίου δεν μεταβάλλει την συστηματική ή την πυλαία αιμοδυναμική σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη. Η μείωση της νεφρικής απέκκρισης νατρίου, χωρίς σημαντικές μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας και της αιμοδυναμικής,υποδηλώνει την συμμετοχή μίας άμεσης ανπνατριουρητικής δράσης του μπλε του μεθυλενίου.