Μελέτη της απώλειας ετεροζυγωτίας των χρωμοσωμιακών περιοχών 16q24.3 και 16q22.1 στο σποραδικό καρκίνωμα του μαστού

Abstract

One of the most consistent regions demonstrating loss of heterozygosity (LOH) in sporadic breast carcinomas is in the long arm of chromosome 16q. The smallest region of overlap is located between the genetic markers D16S3026 and D16S303, at 16q24.3. A second region on chromosome band 16q22.1, is the focus of E-cadherin gene. LOH of 16q22.1 and 16q24.3 loci was analyzed in 63 breast carcinomas using the genetic markers D16S303, D16S3026, D16S3407 and D16S503, D16S752, D16S512, respectively. Immunohistochemical expression of Ecadherin protein, cell proliferation marker Ki-67 and the CDK inhibitor p27 was also studied. Most tumors were grade 2 or 3 and stage ll-IV. The mean follow up period of the patients was 56 months. Fourteen (22.2%) tumors demonstrated LOH of 16q24.3, and 19 of 61 informative cases (31%) LOH of16q22.1. These genetic alterations commonly coexisted (p=0.18). A significant association was observed between LOH of both chromosomal regions and the absence of progesterone receptors in tumor cells, particularly LOH of D16S752 (p=0.004) and D16S3026 (p=0.08). Tumor cell proliferation index ranged from 5 to 83% and it was higher in progesterone receptor-negative tumors (p=0.003) but it was not statistically associated with expression or genetic alterations of E-cadherin. The mean % of p27-positive tumor cells was 33.3%±25.3%. High p27 levels observed in 14 (26.9%) of 52carcinomas were significantly associated with metastatic disease in axillary lymph nodes (14/33 vs. 0/19, p=0.0007 by Fisher's exact test). p27 LI and E-cadherin alterations were not statistically related. In conclusion, LOH of 16q24.3 and 16q22.1 are frequent genetic alterations in breast cancer. High p27 levels correlate with lymph node metastasis, but not with the expression or genetic alterations of E-cadherin gene.

Απώλεια ετεροζυγωτίας (LOH) στο 16q είναι συχνή αλλοίωση στα καρκινώματα του μαστού. Η μικρότερη περιοχή επικάλυψης που έχει βρεθεί ότι συχνά ελλείπει στα καρκινώματα του μαστού, εντοπίζεται στην θέση 16q24.3, μεταξύ των γενετικών δεικτών D16S3026 και D16S303. Στη χρωμοσωμιακή περιοχή 16q22.1 εδράζεται το γονίδιο της Ε-καδερίνης. Μελετήθηκε LOH των 16q24.3 και 16q22.1 σε 63 καρκινώματα μαστού με τους μικροδορυφορικούς δείκτες D16S303, D16S3026, D16S3407 και D16S503, D16S752, D16S512 αντίστοιχα. Μελετήθηκε επίσης η ανοσοϊστοχημική έκφραση της Ε-καδερίνης, του δείκτη πολλαπλασιασμού Κi-67 και του αναστολέα των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών p27Kjp1. 0 μέσος χρόνος κλινικής παρακολούθησης ήταν 56 μήνες. LOH δείχθηκε σε 14 από τις 63 (22.2%) στην 16q24.3 και σε 19 από τις 61 (31,1%) περιπτώσεις στην 16q22.1. Οι δύο γενετικές αλλοιώσεις συχνά συνυπήρχαν (p=0.18). Στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ LOH των δύο περιοχών με την απουσία προγεστερονικών υποδοχέων, ιδιαίτερα με τους δείκτες D16S752 (p=0.004), και D16S3026 (p=0.08). Ο δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Κi-67 κυμαίνονταν από 5-83% και ήταν σχετικά υψηλότερος στους όγκους-αρνητικούς για προγεστερονικούς υποδοχείς (p=0,003), αλλά δεν σχετιζόταν με αλλοιώσεις της Ε-καδερίνης. Το ποσοστό των νεοπλασματικών κυττάρων-θετικών στην p27Kjp1 ήταν 33.3%±25.3%. Υψηλά επίπεδα p27Kjp1 παρατηρήθηκαν σε 14 (26.9%) όγκους και σχετίζονταν σημαντικά με την παρουσία μασχαλιαίων λεμφαδενικών μεταστάσεων (14/33 έναντι 0/19, p=0.0007). Η απώλεια της Ε-καδερίνης δεν παρουσίασε σημαντική συσχέτιση με την έκφραση της p27Kjp1. Συμπερασματικά, LOH στις 16q24.3 και 16q22.1 αποτελεί σχετικά συχνή γενετική αλλοίωση σε σποραδικά καρκινώματα του μαστού. Υψηλά επίπεδα p27Kjp1 μπορεί να παρατηρηθούν σε προχωρημένα καρκινώματα μαστού και σχετίζονται με τις λεμφαδενικές μεταστάσεις αλλά όχι με αλλοιώσεις της Ε-καδερίνης.