Οι μεταβολές της μυοκαρδιακής προστασίας (preconditioning) κατά την ισχαιμία και επαναιμάτωση του μυοκαρδίου

Abstract

Classic ischemic preconditioning confers protection to the vulnerable myocardium following brief periods of ischemia with short intermittent periods of reperfusion. The aims of the study were: a) to ascertain the protection from preconditioning using a relatively long reperfusion interval b) to see whether this protection exists if preconditioning and long reperfusion is repeated and c) to evaluate the effect that an additional preconditioning stimulus has if it is given immediately before the sustained ischemia d) to evaluate the way in which short-term protection declines and is eventually lost and e) to determine the efficacy of a second preconditioning at various reperfusion intervals. Ninety-six male rabbits were divided into 14 groups in three series of experiments. In the first series of experiments, following anesthesia in vivo-hearts were preconditioned with a 5minute coronary ligation followed by 10 minutes reperfusion (Group A). This was compared to groups that were preconditioned with 5 minutes ischemia and 1 hour reperfusion (Group B); or 5 minutes ischemia with 1 hour reperfusion repeated twice, (Group Γ); or 5 minutes ischemia with 1 hour reperfusion repeated twice and followed by 5 minutes ischemia and 10 minutes reperfusion (Group Δ). Protection was assessed by subjecting each of the above groups to a further 45 minutes of regional ischemia followed by 120 minutes reperfusion. This protocol without prior preconditioning served as a control (Group E). In the second series of experiments a 45-minutes sustained ischemia followed by 120 minutes reperfusion was applied 60, 65, 70, 75, and 80 minutes after a 5minute preconditioning (Groups Z, Η, Θ, I, and K) and in a control group (Λ) after no preconditioning. In the third series groups Μ, N, and Ξ were exposed to two 5-minute preconditioning stimuli separated, respectively, by 45, 60, and 75 minutes of reperfusion; 10 minutes after the last preconditioning, the animals were exposed to 45-minutes ischemia and 120 minutes reperfusion. Groups Z and I of the second series were also incorporated into this protocol in order to compare the effect of the additional preconditioning with the single one. In the first series the ratio of the % infarcted to risk area (% I/R) was 23.1±4.1 in group A, 38.3±3.5 in group B, 58.4±4.9 in group Γ, 10.4±3.1 in group Δ, and 61.8±6.2 in the control group E. Group Δ was significantly different from all the other groups (p<0.0001 vs Γ, p<0.001 vs B, p<0.05 vs A, p< 0.0001 vs E). Group Γ was not different in comparison to the control group E. In the second series the % I/R ratio was 38.3±3.5 in group Z, 46.0±7.8 in group H, 61.6±9.7 in group Θ, 68.1±4.2 in group I, 64.5±7.8 in group K, and 61.0±7.7 in group A. Group Z had a smaller % I/R ratio compared with groups Θ, I, K, A (p< 0.05). In the third series the % I/R ratio was 25.4±8.5 in group M, 22.8±7.0 in group N, and 14.7±4.0 in group Ξ, (p=NS). Group I showed a higher % I/R compared with groups Μ, Z, and N (p<0.01) and group Ξ had a smaller % I/R compared with groups Z (p<0.01) and I (p<0.001). When a relatively long reperfusion period was introduced the preconditioning protection diminished. When this long reperfusion period was repeated overall protection was lost. However, when preconditioning was re-introduced after a long delay, the protection afforded by it not only returned but appeared to be potentiated. Cardioprotection after a first preconditioning declines gradually and is eventually lost. An additional preconditioning is always effective. And the longer the interval from the first preconditioning, the more potent is the effect.

Βραχείας διάρκειας ισχαιμικό επεισόδιο ακολουθούμενο από σύντομης διάρκειας επαναιμάτωση προστατεύει το ευάλωτο μυοκάρδιο έναντι της παρατεταμένης ισχαιμίας. Οι σκοποί της μελέτης ήσαν: α) Η εκτίμηση του προσφερόμενης προστασίας όταν σχετικά μεγάλης διάρκειας επαναιμάτωση παρεμβάλλεται μεταξύ της βραχείας και της παρατεταμένης ισχαιμίας, β) να ερευνήσουμε την επίδραση στην άσκηση προστασίας όταν κύκλος βραχείας ισχαιμίας και σχετικά μεγάλης διάρκειας επαναιμάτωση επαναλαμβάνονται (δις), και ακολούθως γ) να εκτιμήσουμε την επίδραση επιπρόσθετου κύκλου βραχείας ισχαιμίας αμέσως προ της παρατεταμένης. δ) Να ερευνήσουμε τον τρόπο με τον οποίο η προσφερόμενη σύντομη προστασία εκ της ισχαιμικής προετοιμασίας του μυοκαρδίου μειώνεται και τελικώς χάνεται και ε) την επίδραση δεύτερου κύκλου βραχείας ισχαιμίας αμέσως προ της παρατεταμένης αλλά με μεταβαλλόμενο διάστημα επαναιματώσεως από τον αρχικό κύκλο. Μελετήθηκαν 96 άρρενες κόνικλοι που διαιρέθηκαν σε 14 ομάδες, και πραγματοποιήθηκαν 3 σειρές πειραμάτων. Σε όλες τις σειρές πραγματοποιήθηκε 45λεπτη ισχαιμία ακολουθούμενη από 2ωρη επαναιμάτωση. Οι ακόλουθες παρεμβάσεις έγιναν προ της παρατεταμένης ισχαιμίας. Στην πρώτη σειρά: ομάδα Α: 5λεπτη ισχαιμία και 10λεπτη επαναιμάτωση, ομάδα Β: 5λεπτη ισχαιμία και 1 ώρα επαναιμάτωση, ομάδα Γ: 5λεπτη ισχαιμία και 1 ώρα επαναιμάτωση επαναλαμβανόμενα δις, ομάδα Δ: 5λεπτη ισχαιμία, 1 ώρα επαναιμάτωση επαναλαμβανόμενα δις και προσθήκη 5λεπτης ισχαιμίας 10λεπτης επαναιματώσεως προ της παρατεταμένης ισχαιμίας, ομάδα Ε: δεν πραγματοποιήθηκε ισχαιμική προετοιμασία, ομάδα ελέγχου. Στην δεύτερη σειρά οι ακόλουθες παρεμβάσεις έγιναν προ της παρατεταμένης 45λεπτης ισχαιμίας: ομάδα Ζ: 5λεπτη ισχαιμία επαναιμάτωση διάρκειας 60 λεπτών, ομάδα Η: 5λεπτη ισχαιμία επαναιμάτωση διάρκειας 65 λεπτών, ομάδα Θ: 5λεπτη ισχαιμία επαναιμάτωση διάρκειας 70 λεπτών, ομάδα I: 5λεπτη ισχαιμία επαναιμάτωση διάρκειας 75 λεπτών, ομάδα Κ: 5λεπτη ισχαιμία επαναιμάτωση διάρκειας 80 λεπτών· στην ομάδα Λ: δεν πραγματοποιήθηκε ισχαιμική προετοιμασία (ομάδα ελέγχου). Στην τρίτη σειρά πραγματοποιήθηκαν δύο κύκλοι 5λεπτης ισχαιμίας με ενδιάμεση επαναιμάτωση στην ομάδα Μ: 45 λεπτών, στην ομάδα Ν: 60 λεπτών, και στην ομάδα Ξ: 75 λεπτών· η παρατεταμένη ισχαιμία πραγματοποιήθηκε 10 λεπτά μετά την τελική βραχεία ισχαιμία. Οι ομάδες Ζ και I της δεύτερης σειράς αποτελούν ομάδες σύγκρισης και στην τρίτη σειρά. Στην πρώτη σειρά η σχέση % έμφραγμα/ισχαιμική ζώνη (% ΕΜ/ΙΣ) ήταν 23.1±4.1 στην ομάδα Α, 38.3±3.5 στην ομάδα Β, 58.4±4.9 στην ομάδα Γ, 10.4±3.1 στην ομάδα Δ, και 61.8±6.2 στην ομάδα Ε. Η ομάδα Γ δεν διαφέρει της ομάδος ελέγχου Ε και η ομάδα Δ έχει σημαντικά μικρότερη σχέση % ΕΜ/ΙΣ έναντι όλων των ομάδων, p< 0.0001 vs Γ, p< 0.001 vs Β, p< 0.05 vs A, p< 0.0001 vs Ε. Στην δεύτερη σειρά η σχέση % ΕΜ/ΙΣ ήταν 38.3±3.5 στην ομάδα Ζ, 46.0±7.8 στην ομάδα Η, 61.6±9.7 στην ομάδα Θ, 68.1±4.2 στην ομάδα I, 64.5±7.8 στην ομάδα Κ, και 61.0±7.7 στην ομάδα Λ. Η ομάδα Ζ έχει σημαντικά μικρότερη σχέση % ΕΜ/ΙΣ έναντι των ομάδων Θ, I, Κ και Λ (p< 0.05,αντίστοιχα). Στην τρίτη σειρά η σχέση % ΕΜ/ΙΣ ήταν 25.4±8.5 στην ομάδα Μ, 22.8±7.0 στην ομάδα Ν, 14.7±4.0 στην ομάδα Ξ, (p=NS). Η ομάδα I έχει σημαντικά μεγαλύτερη σχέση % ΕΜ/ΙΣ έναντι των ομάδων Μ, Ζ, και Ν (p< 0.01). Η ομάδα Ξ έχει σημαντικά μικρότερη σχέση % ΕΜ/ΙΣ έναντι της ομάδος Ζ (p<0.001) και της ομάδος I (p< 0.001). Η προστατευτική δράση της ισχαιμικής προετοιμασίας του μυοκαρδίου μειώνεται 60 λεπτά μετά την αρχική βραχεία ισχαιμία όμως παραμένει ενεργός σε αυτό το χρονικό διάστημα. Όταν ο κύκλος βραχείας ισχαιμίας και σχετικά μεγάλης διάρκειας επαναιματώσεως επαναλαμβάνονται η προστασία χάνεται, όμως είναι δυνατόν να επανεισάγουμε και να ενισχύσουμε την προστασία με την προσθήκη τρίτου κύκλου βραχείας ισχαιμίας σε μικρό χρόνο προ της παρατεταμένης. Η προστασία μετά έναν κύκλο βραχείας ισχαιμίας βαθμιαία μειώνεται και τελικώς χάνεται. Η προσθήκη δεύτερου κύκλου βραχείας ισχαιμίας προ της παρατεταμένης πάντοτε επαναφέρει την προστασία. Ο βαθμός αποκαταστάσεως αυτής εξαρτάται από το διάστημα επαναιματώσεως μεταξύ των δύο κύκλων. Όταν το μυοκάρδιο έχει απωλέσει την αρχική του προστασία και έχει καταστεί ευάλωτο, η προσθήκη δεύτερου κύκλου βραχείας ισχαιμίας όχι μόνον επαναφέρει αλλά και ενισχύει σημαντικά την προστασία.