Το φαινόμενο της ινκρετίνης σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Abstract

Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder, affecting nearly 10% of reproductive age women. It is characterized by a clustering of oligo/anovulation, clinical and/or biochemical hyperadrogenism and polycystic ovaries. The pathophysiology of PCOS is complex, involving the hypothalamus- pituitary- ovarian axis, ovarian theca cell hyperplasia, insulin resistance (IR), and a multitude of other cytokine- and adipocyte- driven factors. Approximately 50% of PCOS women are overweight or obese and many metabolic abnormalities, such as dyslipidemia and hyperglycemia, are inconsistently present in the majority of these patients. Women with PCOS also demonstrate increased risk of diabetes mellitus (DM) type 2 and accumulation of cardiovascular disease (CVD) risk factors. Insulin resistance is considered to play an important role both in the pathogenesis of PCOS and the progression to DM. In normal subjects, 65-70% of the glucose - dependent insulin secretion is attributed to the incretin effect of the gastrointestinal hormones, glucose dependent insulinotropic peptide (GIP) and glucagon like peptide-1 (GLP-1). Several studies have focused on the investigation of the relationship between incretin secretion and beta cell function in PCOS. However more recent data provide conflicting results on the incretin secretion pattern in PCOS in relation to BMI of the participants. Despite this inconsistency in the results regarding the incretin response, its possible contribution in insulin hypersecretion observed in PCOS patients remains intriguing. Twenty consecutive women with PCOS (ten obese and ten lean) and ten age-matched healthy female (five lean and five obese) were recruited from the University outpatient clinic. Two tests, oral glucose tolerance test (oGTT) and isoglycemic test, were carried out on each participant after an overnight fast at 2-weeks interval. Age, lipid profile, insulin sensitivity (QUICKI), SHBG, TSH and baseline GIP values did not differ between the PCOS and the control groups. However, the basal GLP-1 concentrations were significantly lower in the obese PCOS women compared to both the control (p= 0.023) and the lean PCOS women (p= 0.02). Free testosterone, Δ₄ - androstenedione and DHEAS were significantly higher in PCOS women (both obese and lean) compared to controls. No significant difference between groups was detected in fasting glucose, insulin and C-peptide levels. Similarly, there was no significant difference between the control group and the PCOS in the AUC for insulin, C-peptide and GLP-1 in response to oGTT. However, GIP response differed between PCOS and control groups (p=0.018), since obese PCOS demonstrated lower GIP concentrations (AUC) in response to oGTT compared to the control group (p=0.029). When exploring responses to isoglycemic test (sparing incretin influence on insulin secretion), no difference was detected between PCOS and control group in the AUC’s for insulin, C-peptide, GIP and GLP-1. The Incretin effect (IE) was calculated from both total insulin and C-peptide secretion. Although analysis failed to detect any significant difference in IE when calculated on the basis of insulin, it revealed statistical significance when C-peptide was used for calculations. IE was found to be significantly augmented in the obese women with PCOS compared to controls (p=0.011). Women with PCOS (both lean and obese) exhibited a non- significant increase in insulin and C-peptide levels during the 3h oGTT compared to control group, despite similar glucose levels between the groups. The observed increased insulinotropic effect could counteract the blunted GIP response to oGTT in obese women with PCOS and partly explain the unaffected insulin secretion that we, as well as others have noticed in this study population. It is not clear whether this apparent increase in the sensitivity of pancreatic beta cells to the incretin stimulation can be attributed to a primary pathology of PCOS or other potentially confounding factors such as obesity, regardless of the presence of insulin resistance, exert an additive action in this phenomenon.

Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι μία συχνή ενδοκρινική διαταραχή που προσβάλλει περίπου το 10% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι ο συνδυασμός ολιγο/αμηνόρροιας , κλινικής και/ή βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας και πολυκυστικές ωοθήκες. Η παθοφυσιολογία του Σ.Π.Ω. είναι πολύπλοκος και περιλαμβάνει τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες, την υπερπλασία των κυττάρων της θήκης στις ωοθήκες, την αντίσταση στην ινσουλίνη και τον συνδυασμό κυτοκινών και άλλων παραγόντων. Περίπου το 50% των γυναικών με Σ.Π.Ω. είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες και στην πλειονότητα των ασθενών εμφανίζονται αρκετές μεταβολικές διαταραχές όπως η δυσλιπιδαιμία και η υπεργλυκαιμία. Οι γυναίκες με Σ.Π.Ω. εμφανίζουν επίσης αυξημένο κίνδυνο για Σ/Δ τύπου 2 και για καρδιαγγειακή νόσο. Η αντίσταση στην ινσουλίνη θεωρείται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην παθογένεια του Σ.Π.Ω. όσο και στην εξέλιξη σε Σ/Δ τύπου 2. Σε φυσιολογικά άτομα, η γλυκοζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης κατά 65-70% οφείλεται στο φαινόμενο ινκρετίνης από γαστρεντερικές ορμόνες, όπως το γλυκοζο-εξαρτώμενο ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο (GIP) και το πεπτίδιο το προσομοίαζαν με το γλουκαγόνο 1 (GLP-1). Αρκετές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην έρευνα της σχέσης μεταξύ της ινκρετινικής έκκρισης και της λειτουργίας του β-κυττάρου στο Σ.Π.Ω. Παρ’ όλα αυτά πιο πρόσφατα δεδομένα δίνουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα στη μορφή ινκρετινικής έκκρισης σε Σ.Π.Ω. σε σχέση με το ΒΜΙ των ασθενών. Παρά τα αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με την ινκρετινική απόκριση, η πιθανή συμμετοχή της στην υπερέκκριση της ινσουλίνης που παρατηρείται στο Σ.Π.Ω. παραμένει ακαθόριστη. Η επιλογή των ασθενών έγινε από το Πανεπιστημιακό Εξωτερικό Ιατρείο με 20 ασθενείς με Σ.Π.Ω. (10 παχύσαρκες και 10 αδύνατες) και 10 υγιείς μάρτυρες (5 παχύσαρκες και 5 αδύνατες). Η κάθε ασθενής υποβλήθηκε σε 2 δοκιμασίες, την από του στόματος χορήγηση γλυκόζης (οGTT) και την ισογλυκαιμική χορήγηση γλυκόζης ενδοφλέβεια (ivGTT), μετά από ολονύκτια νηστεία και με μεσοδιάστημα 2 εβδομάδων. Η ηλικία, το λιποδαιμικό προφίλ, η ευαισθησία στην ινσουλίνη (QUICKI), η SHBG, η TSH και οι βασικές τιμές του GIP δεν διέφεραν μεταξύ των ασθενών με Σ.Π.Ω. και των μαρτύρων. Εν τούτοις, οι βασικές συγκεντρώσεις του GLP-1 ήταν σημαντικά χαμηλότερες στις παχύσαρκες με Σ.Π.Ω. συγκριτικά τόσο με τους μάρτυρες όσο και με τις αδύνατες με Σ.Π.Ω. Η F-T, η Δ₄ και η DHEA-S ήταν σημαντικά υψηλότερες στις ασθενείς με Σ.Π.Ω. (τόσο στις παχύσαρκες όσο και τις αδύνατες) συγκριτικά με τους μάρτυρες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφορά τη γλυκόζη νηστείας, την ινσουλίνη και τα επίπεδα του C-πεπτιδίου. Παρομοίως δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των μαρτύρων και των ασθενών με Σ.Π.Ω. στην AUC για την ινσουλίνη, το C- πεπτίδιο και το GLP-1 μετά την oGTT. Εν τούτοις η απόκριση του GIP διέφερε μεταξύ των ασθενών με Σ.Π.Ω. και των μαρτύρων (p=0,018), καθότι οι παχύσαρκες με Σ.Π.Ω. είχαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις GIP (AUC) μετά την oGTT συγκριτικά με τους μάρτυρες (p=0.029). Εάν ερευνήσουμε την απάντηση στην ισογλυκαιμική διέγερση (απουσία ινκρετινικής δράσης στην έκκριση ινσουλίνης) δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ ασθενών με Σ.Π.Ω. και μαρτύρων στην AUC για την ινσουλίνη, το C-πεπτίδιο, το GIP και το GLP-1. Το φαινόμενο ινκρετίνης (ΦI) υπολογίστηκε τόσο από την έκκριση ινσουλίνης όσο και από την έκκριση του C- πεπτιδίου. Αν και η ανάλυση του ΦΙ όταν υπολογίσθηκε με την ινσουλίνη απέτυχε να προσδιορίσει σημαντική διαφορά, όταν όμως η εκτίμηση έγινε με το C-πεπτίδιο η διαφορά ήταν σημαντική. Το ΦΙ βρέθηκε σημαντικά αυξημένο στις παχύσαρκες ασθενείς με Σ.Π.Ω. συγκριτικά με τους μάρτυρες. (p=0.011). Οι γυναίκες με Σ.Π.Ω. (τόσο παχύσαρκες όσο και αδύνατες) εμφανίζουν μια μη σημαντική αύξηση στα επίπεδα ινσουλίνης και C-πεπτιδίου κατά την 3h oGTT συγκριτικά με τους μάρτυρες παρά τα ίδια επίπεδα γλυκόζης μεταξύ των ομάδων. Η παρατηρούμενη αυξημένη ινσουλινοτρόπος δράση θα μπορούσε να αντισταθμίσει την αμβλυμένη απάντηση του GIP κατά την oGTT στις παχύσαρκες γυναίκες με Σ.Π.Ω. και μερικώς εξηγεί την ανεπηρέαστη έκκριση ινσουλίνης την οποία εμείς καθώς και άλλοι ερευνητές έχουν επισημάνει σε αυτό τον πληθυσμό. Δεν είναι ξεκάθαρο κατά πόσο αυτό το φαινόμενο της αυξημένης ευαισθησίας των παγκρεατικών β-κυττάρων στη διέγερση των ινκρετινών μπορεί να αποτελεί πρωτοπαθή παθολογική βλάβη στο Σ.Π.Ω. ή άλλοι παράγοντες όπως η παχυσαρκία που δυνητικά μπορεί να συμμετέχουν, ανεξάρτητα από την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, να αποτελούν συνεργικό παράγοντα σε αυτό το φαινόμενο.