Η επίδραση των αναστολέων της αρωματάσης P450 στα ινομυώματα της μήτρας

Abstract

Objective: To evaluate the effect of the aromatase P450 inhibitor, anastrazole, on symptomatic uterine leiomyomas. Methods: Prospective intervention study carried out in the 4th Department of Obstetrics and Gynaecology and the Department of Biochemistry of the Aristotle University of Thessaloniki. Forty-one premenopausal women eligible for hysterectomy with forty-five uterine leiomyomas were enrolled and treated with anastrazole 1 mg daily for three cycles of 28 days each. Twenty of the participants underwent transcervical ultrasound guided needle puncture leiomyoma tissue retrieval at baseline and at the end of the treatment protocol. Leiomyoma tissue retrieval was performed during surgery in women who elected surgical treatment at the end of the study. The effect of treatment was evaluated on leiomyoma and uterine volumes, endometrial thickness and histology, gonadotrophins, estradiol and hematocrit levels, menstrual pattern, severity of leiomyoma related symptoms, molecular expression of Transforming Growth Factor - β3 (TGF-β3), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and apoptosis protein Bcl-2 in leiomyoma tissue, using the RT-PCR method, and adverse effects of therapy. The effect of leiomyoma location, size and age of participants on tumour volume changes was evaluated. Results: Thirty-five women with thirty-nine leiomyomas finished the study. Anastrazole resulted in a mean 55.74% reduction of leiomyoma volumes (162.66 mL to 72 mL, p<.001), a 29.85% reduction in total uterine volumes (278.17 mL to 195.15 mL, p<.001), and an 11.28% increase of the hematocrit levels (33.43% to 37.20%, p<.001) at the end of the treatment. Leiomyoma location did not have a significant effect on volume decrease. Leiomyoma volume decreased significantly in women over 40 years of age (p=.002), whereas no significant difference was found in women younger than 40. The size of large (>50 mm) leiomyomas decreased significantly (p=.004). A less significant difference was observed in small (<=50 mm) leiomyomas (p=.031). No significant differences were detected in hormonal status. The mean expression of TGF-β3 tended to be lower at the end of treatment (p=.109). No significant difference in the expression of VEGF and Bcl-2 was observed. TGF-β3 tended to overexpress in the luteal phase of the cycle (p=.212), whereas the expression of VEGF and Bcl-2 did not exhibit any significant differences according to the phase of the cycle. No significant correlation between the initial leiomyoma volume and the expression of TGF-β3, VEGF and Bcl-2 was observed. No significant correlation between leiomyoma volume decrease and TGF-β3 expression decrease was observed. The expression of Bcl-2 correlated to the expression of TGF-β3 (r:0.17, p=.007) and VEGF (r:0.46, p=.002). Anastrazole improved leiomyoma related symptomatology and did not exhibit serious adverse effects. Conclusions: In premenopausal women, anastrazole reduces the size of uterine leiomyomas, improves symptomatology and is generally well tolerated. The TGF-β3 changes as well as the interactions between the growth factors TGF-β3 and VEGF and the apoptosis protein Bcl-2 may constitute part of the molecular mechanisms regulating leiomyoma growth.

Σκοπός: Η μελέτη αυτή σχεδιάσθηκε με σκοπό τη διερεύνηση της επίδρασης του αναστολέα της αρωματάσης Ρ450, αναστραζόλη, σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με συμπτωματικά ινομυώματα της μήτρας. Άτομα που μελετήθηκαν και μέθοδοι: Προοπτική κλινική μελέτη, που διενεργήθηκε στη Δ' Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική και στο Εργαστήριο Βιοχημείας του Α.Π.Θ. Σαράντα μία συμπτωματικές προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με 45 ινομυώματα μετείχαν στη μελέτη και έλαβαν 1 mg αναστραζόλης ημερησίως, για 3 κύκλους των 28 ημερών. Είκοσι από τις παραπάνω γυναίκες υποβλήθηκαν σε διατραχηλική ιστοληψία του λειομυώματος, υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση, στην αρχή και στο τέλος της θεραπείας. Στις συμμετέχουσες που επέλεξαν χειρουργική αντιμετώπιση των ινομυωμάτων μετά το τέλος της θεραπείας, η λήψη ιστού διενεργήθηκε κατά τη διάρκεια της επέμβασης από το χειρουργικό παρασκεύασμα. Μελετήθηκε η επίδραση της θεραπείας στον όγκο των ινομυωμάτων και της μήτρας, στο πάχος και την παθολογοανατομική εικόνα του ενδομητρίου, στα επίπεδα των γοναδοτροπινών, της οιστραδιόλης και του αιματοκρίτη, στον εμμηνορρυσιακό κύκλο και στη σοβαρότητα της σχετιζόμενης με τα λειομυώματα συμπτωματολογίας. Επίσης, μελετήθηκε η επίδραση της θεραπείας στη μοριακή έκφραση του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα β3 (TGF-β3), του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και του παράγοντα απόπτωσης Bcl-2, στον ιστό που ελήφθη από τα λειομυώματα, με τη μέθοδο RT-PCR. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση της ηλικίας των γυναικών, της θέσης και του μεγέθους του όγκου στα αποτελέσματα της θεραπείας, καθώς και οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αναστραζόλης. Αποτελέσματα: Τριάντα πέντε γυναίκες με τριάντα εννέα λειομυώματα ολοκλήρωσαν το ερευνητικό πρωτόκολλο. Η θεραπεία με αναστραζόλη οδήγησε σε μέση μείωση του όγκου των ινομυωμάτων κατά 55,74% (από 162,66 mL σε 72 mL, p<0,001), του συνολικού όγκου της μήτρας κατά 29,85% (από 278,17 mL σε 195,15 mL, p<0,001), και σε αύξηση του αιματοκρίτη κατά 11,28% (από 33,43% σε 37,20%, p<0,001) στο τέλος της θεραπείας. Η θέση του λειομυώματος δεν παρουσίασε σημαντική επίδραση στην ελάττωση του όγκου του. Ο όγκος του λειομυώματος μειώθηκε σημαντικά σε γυναίκες μεγαλύτερες των σαράντα ετών (p:0,002), ενώ δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά σε γυναίκες μικρότερες των σαράντα ετών. Το μέγεθος των μεγάλων (>50 mm) ινομυωμάτων μειώθηκε σημαντικά (p:0,004). Λιγότερο σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε στα μικρά (<=50 mm) λειομυώματα (p:0,031). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα των ορμονών. Η μέση έκφραση του TGF-β3 παρουσίασε τάση μείωσης στο τέλος της θεραπείας (p:0,109). Η μέση έκφραση των VEGF και Bcl-2 δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφορά. Παρατηρήθηκε τάση υψηλότερης έκφρασης του TGF-β3 στην εκκριτική φάση του κύκλου (p:0,212), ενώ η έκφραση των VEGF και Bcl-2 δεν παρουσίασε σημαντική διαφορά ανάλογα με τη φάση του κύκλου. Δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του αρχικού όγκου του λειομυώματος και της έκφρασης των TGF-β3, VEGF και Bcl-2. Ακόμη, δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μείωσης του όγκου των ινομυωμάτων και της ελάττωσης της έκφρασης του TGF-β3. Η έκφραση του παράγοντα απόπτωσης Bcl-2 παρουσίασε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την έκφραση του TGF-β3 (r:0,17, p:0,007) και του VEGF (r:0,46, p:0,002). Η αναστραζόλη βελτίωσε τη σχετιζόμενη με τα λειομυώματα συμπτωματολογία και δεν επέδειξε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Συμπεράσματα: Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστραζόλη μειώνει τον όγκο των ινομυωμάτων της μήτρας, βελτιώνει τη συμπτωματολογία και είναι γενικά καλά ανεκτή. Οι μεταβολές του μετατρεπτικού αυξητικού παράγοντα TGF-β3 και οι αλληλεπιδράσεις των αυξητικών παραγόντων TGF-β3 και VEGF με τον παράγοντα απόπτωσης Bcl-2, αποτελούν, ενδεχομένως, μέρος των μοριακών μηχανισμών ρύθμισης της ανάπτυξης των ινομυωμάτων.