Μελέτη κινητικής οξυγόνου σε β-ομόζυγους μεσογειακούς ασθενείς

Abstract

Patients with β-thalassemia major (TM) are characterized by severe anemia and tissue hypoxia, which are partly corrected with strict adherence to treatment, based on regular transfusions. Chelation therapy reduces iron load and prevents secondary hemosiderosis effects. Despite the introduction of intensified transfusions and iron chelation therapy in TM patients that has markedly reduced the incidence of heart failure and has increased survival rate, exercise intolerance and fatigue still remain a common finding in these patients, but the precise pathophysiological mechanisms have not been fully clarified yet. Aim of our study was to explore limiting exercise capacity factors utilizing maximal, incremental cardiopulmonary exercise testing (CPET) and on-transient oxygen kinetics during moderate (without sustained lactic academia), constant wok rate exercise, in TM patients without clinically overt cardiac or pulmonary disease and consider about the causes of their expected exercise limitation. Our study demonstrates that TM patients without overt cardiorespiratory disease present reduced exercise capacity, assessed by the reduced peak oxygen uptake during maximal cardiorespiratory exercise testing (CPET) compared with apparently healthy controls (22.1±6.6 vs 33.8±8.3 ml/kg/min, p<0.001) and prolonged phase II on-transient oxygen kinetics during submaximal, constant work-load exercise testing (time constant of phase II: 42.81±11.98 vs 32.59±8.77 sec, p<0.05) while duration of phase I was normal (24.62±7.29 vs 23.62±9.55 sec, p=ns). Other significant finding of our study was the normal oxygen cost of work (peakVO2/WR: 12.2±1.7 vs 12.2±1.5 ml/kg/watt, p=ns) suggesting that it is not oxygen availability the limiting factor for the noted exercise intolerance but rather limited peripheral muscle response. This conclusion is farther supported by the prolonged oxygen kinetics after the maximal CPET, during alactic phase of recovery, in thalassemics (0.67±0.27 vs 0.93±0.23 ml/kg/min2, p<0.05), which reveal slower regeneration of muscle energy stores. This, together with the prolonged phase II during submaximal exercise, indicates that possibly, “defective” intracellular mechanisms in peripheral muscles are responsible for their exercise intolerance. Additionally, our patients had significantly reduced maximal inspiratory pressure (Pimax % predicted: 81.3±19.7 vs 98.4±24, p<0.05), which was strongly correlated with their peak oxygen uptake (r: 0.84; p<0.001). While there was no respiratory limitation to exercise, reduced Pimax was considered as another, indirect index of peripheral “myopathy”. Conclusively, exercise capacity is markedly reduced in TM patients and this reduction is highly associated with limited functional status of peripheral muscles.

Χαρακτηριστικά των πασχόντων από β-ομόζυγη μεσογειακή αναιμία είναι η βαριά αναιμία και η ιστική υποξία, τα οποία αντιμετωπίζονται με τακτικό πρόγραμμα μεταγγίσεων. Η χρησιμοποίηση χηλικών ενώσεων μετριάζει την υπερφόρτωση με σίδηρο και τις επιπλοκές της δευτεροπαθούς αιμοσιδήρωσης. Παρά την παραπάνω θεραπευτική αγωγή, η οποία έχει μειώσει την επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας και έχει αυξήσει το προσδόκιμο επιβίωσης, οι θαλασσαιμικοί παρουσιάζουν μειωμένη ικανότητα για άσκηση, ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της οποίας δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση παραγόντων που θα μπορούσαν να περιορίσουν την ικανότητα για άσκηση σε ασθενείς με β-ομόζυγη μεσογειακή αναιμία χωρίς κλινικά εμφανή καρδιοαναπνευστική νόσο και η διευκρίνιση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας, με τη χρήση καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κόπωσης, τόσο μέγιστης όσο και υπομέγιστης, σταθερού έργου και την εκτίμηση της κινητικής οξυγόνου. Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι θαλασσαιμικοί χωρίς κλινικά εμφανή καρδιοαναπνευστική νόσο έχουν μειωμένη ικανότητα για άσκηση σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, όπως εκτιμάται από τη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου κατά τη διάρκεια μέγιστης καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κόπωσης (22.1±6.6 vs 33.8±8.3 ml/kg/min, p<0.001), και παρατεταμένη φάση ΙΙ της κινητικής οξυγόνου κατά την έναρξη υπομέγιστης κόπωσης, σταθερού φορτίου μέτριου έργου (σταθερά χρόνου φάσης II: 42.81±11.98 vs 32.59±8.77 sec, p<0.05) ενώ η φάση Ι ήταν φυσιολογική (24.62±7.29 vs 23.62±9.55 sec, p=ns). Άλλο σημαντικό εύρημα ήταν το φυσιολογικό κόστος έργου σε οξυγόνο ((peakVO2/WR: 12.2±1.7 vs 12.2±1.5 ml/kg/watt, p=ns) το οποίο υποδηλώνει ότι δεν ήταν η διαθεσιμότητα οξυγόνου ο περιοριστικός παράγοντας στην κόπωση αλλά η μειωμένη απόκριση των περιφερικών μυών. Το παραπάνω συμπέρασμα υποστηρίζεται επιπλέον από την παρατεταμένη κινητική οξυγόνου, στους θαλασσαιμικούς, κατά τη διάρκεια του πρώτου λεπτού της ανάκαμψης μετά τη μέγιστη κόπωση (0.67±0.27 vs 0.93±0.23 ml/kg/min2, p<0.05) που φανερώνει βραδύτερη αναγέννηση των φωσφορικών υψηλής ενέργειας. Αυτό μαζί με την παρατεταμένη φάση ΙΙ στην υπομέγιστη κόπωση, αποκαλύπτουν ελλειμματικούς μηχανισμούς παραγωγής ενέργειας στα κύτταρα των συστελλομένων μυών που θα μπορούσαν να ευθύνονται για την παθολογική ανοχή στην άσκηση. Επιπλέον, οι ασθενείς είχαν σημαντικά μειωμένη μέγιστη εισπνευστική πίεση (Pimax % predicted: 81.3±19.7 vs 98.4±24, p<0.05) που σχετιζόταν ισχυρά με τη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (r: 0.84; p<0.001). Καθώς δεν παρουσίασαν αναπνευστικό περιορισμό κατά την άσκηση, η μείωση της μέγιστης εισπνευστικής πίεσης θεωρήθηκε έμμεσος δείκτης περιφερικής ‘μυοπάθειας’. Συμπερασματικά, οι θαλασσαιμικοί παρουσιάζουν μειωμένη ικανότητα για άσκηση που σχετίζεται με περιορισμένη λειτουργική απόκριση των περιφερικών μυών