Χρήση βιολογικών και βιοφυσικών μεθόδων για τη μελέτη μη πεπτιδικών συνθετικών αντιϋπερτασικών προϊόντων, τα οποία ανταγωνίζονται την πρόσδεση της αγγειοτασίνης ΙΙ στον ΑΤ_1 υποδοχέα

Abstract

The identification of the physiologic role of the renin-angiotensin system and the demonstration of its potency in regulating systemic blood pressure have provided a basis for investigating blockade of this system as a potential therapeutic strategy in patients suffering from hypertension. A recent approach involves inhibiting the effects of AII by directly blocking its actions on AII receptors. Losartan is the first orally administered, non-peptide antagonist and approved for use in treating patients with hypertension. When absorbed, it is metabolized in the liver to EXP3174, which is the active metabolite responsible for most of the drug’s actions. Many other antagonists, derivatives of losartan, appeared for the treatment of hypertension in the last five years. The aim of the present work is to assess the biological and biophysical effect of non-peptide mimetics that selectively block AT1 Receptors. The AT1 synthetic antagonists were either derivatives of losartan or contained novel pharmacophoric segments. They were given intravenously in anaesthetized rabbits or administered per oral in conscious rabbits (in various values of concentrations) that had AII-dependent hypertension, in order to investigate their biological activity, using losartan as a reference standard. Biophysical studies were performed in order to comprehend on the role of membranes in the molecular basis of hypertension.

Η αγγειοτασίνη ΙΙ, η βασική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την ισορροπία ύδατος και ηλεκτρολυτών. Αναστολή του συστήματος αυτού μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με υπέρταση. Φαρμακολογική ρύθμιση του συστήματος αυτού μπορεί να επιτευχθεί με διάφορους τρόπους. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων τύπου ΑΤ1 της ΑΙΙ αποτελεί μια νεότερη προσέγγιση στη φαρμακολογική ρύθμιση του συστήματος. Το losartan αποτελεί το πρώτο φάρμακο αυτής της κατηγορίας, που χορηγήθηκε από το στόμα σε ασθενείς με υπέρταση. Μεταβολίζεται στο ήπαρ στην EXP3174, υπεύθυνη για τις περισσότερες δράσεις του φαρμάκου. Πολλά ανάλογα του losartan κυκλοφόρησαν στην αγορά τα τελευταία πέντε χρόνια. Στη διατριβή αυτή πραγματοποιήθηκε η μελέτη της βιολογικής δράσης συνθετικών ΑΤ1 ανταγωνιστών, παραγώγων του losartan και προϊόντων που παρεκκλίνουν σημαντικά από τη δομή του σε in vivo πειραματικά μοντέλα, χορηγώντας τους υπό μελέτη ανταγωνιστές είτε ενδοφλεβίως είτε από το στόμα. Επίσης έγινε επιλεκτική μελέτη των μεταβολών που προκαλεί η είσοδος των ΑΤ1 ανταγωνιστών σε λιποειδείς διπλοστιβάδες. Οι βιοφυσικές αυτές μελέτες στοχεύουν να κατανοηθεί ο ρόλος των μεμβρανών στη μοριακή βάση της υπέρτασης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι υπό μελέτη ΑΤ1 ανταγωνιστές εξασκούν διαφοροποιημένη δράση στις λιποειδείς διπλοστιβάδες, η οποία είναι συνάρτηση της βιολογικής τους δραστικότητας.