ΣΥΝΘΕΣΗ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣ SUBSTANCE P ΚΑΙ ΤΩΝ C - ΤΕΛΙΚΩΝ ΤΜΗΜΑΤΩΝ ΤΗΣ: ΣΧΕΣΗ ΔΟΜΗΣ - ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ

Abstract

ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΣΧΕΔΙΑΣΤΗΚΑΝ ΚΑΙ ΣΥΝΤΕΘΗΚΑΝ ΑΝΑΛΟΓΑ ΤΟΥ C - ΤΕΛΙΚΟΥ ΕΞΑΠΕΠΤΙΔΙΟΥ, ΟΚΤΑΠΕΠΤΙΔΙΟΥ, ΟΛΟΚΛΗΡΟΥ ΤΟΥ ΜΟΡΙΟΥ ΤΗΣ SP ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ ΤΩΝ C - ΤΕΛΙΚΩΝ ΕΠΤΑΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ΤΗΣ NKA ΚΑΙ NKB ΣΕ ΥΓΡΗ ΦΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΜΕΘΟΔΟΥΣ REMA, DCC/HOBT ΚΑΙ ΤΩΝ ΜΙΚΤΩΝ ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΩΝ ΦΩΣΦΙΝΙΚΩΝ ΑΝΥΔΡΙΤΩΝ ΜΕ ΤΗΝ FMOC ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ. ΤΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΑΥΤΑ ΔΟΚΙΜΑΣΤΗΚΑΝ IN VITRO ΣΕ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΤΙΚΑ ΤΩΝ NK-1, NK-2 ΚΑΙ NK-3 ΤΥΠΟ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ. Η ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ ΤΩΝ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΑΠΕΔΕΙΞΕ ΟΤΙ Η MET^11 ΤΗΣ SP ΕΙΝΑΙ ΒΑΣΙΚΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑΣ, ΤΟΣΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΣΥΖΕΥΞΗ ΟΣΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ. ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΑ, ΣΕ NK-1 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΙΝΑΙ Η ΓΕΩΜΕΤΡΙΑ ΚΑΙ Η ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΦΟΡΤΙΩΝ ΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΠΟΥ ΒΡΙΣΚΕΤΑΙ ΣΤΗΝ Γ-ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΠΛΕΥΡΙΚΗΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ ΤΗΣ MET^11. ΣΕ NK-2 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ, ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΑΥΞΗΜΕΝΟΣ ΛΙΠΟΦΙΛΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑΣ, ΕΝΩ ΣΕ NK-3 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Η ΓΕΩΜΕΤΡΙΑ ΚΑΙ Η ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΦΟΡΤΙΩΝΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΑΥΤΗΣ. ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΘΗΚΕ ΕΠΙΣΗΣ ΟΤΙ ΤΟ Ν - ΤΕΛΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΕΠΗΡΕΑΖΕΙ ΤΗΝΣΥΓΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΜΟΡΙΟΥ ΜΕ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΕΝΩ ΤΟ C - ΤΕΛΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΚΑΝ, ΕΠΙΣΗΣ, ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΗΣ SP ΣΕ ΝΚ-1 ΥΠΟΔΟΧΕΑ, ΟΠΟΥ ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ ΔΥΟ ΒΕΝΖΟΛΙΚΟΙ ΠΥΡΗΝΕΣ, ΕΝΑΣ ΣΤΗΝ ΠΛΕΥΡΙΚΗ ΑΛΥΣΙΔΑ ΚΑΙ ΕΝΑΣ ΣΤΟ Α - ΚΑΡΒΑΖΑΜΙΔΙΟ.

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Γ - POSITION OF AMINOACID 11 AND CHARGE DISTRIBUTION ARE IMPORTANTFACTOR FOR ACTIVITY. IN NK-2 RECEPTOR TYPE INCREASED LIPOPHILIC CHARACTER AND ESPECIALLY THE PRESENCE OF A BENZENE RING. IN THE NK-3 RECEPTOR TYPE THE GEOMETRY OF THE GROUP SEEMS IMPORTANT. SOME OF THE MODIFICATION SHOWED THAT THE N - TERMINAL TETRAPEPTIDE OF SP AFFECTS THE AFFINITY BY STABILIZING THE ACTIVE CONFORMATION AND THE C - TERMINAL FRAGMENTS ARE MORE SENSITIVE TO THE SAME MODIFICATIONS APPLIED IN THE WHOLE MOLECULE. THE REPLACEMENT OF SCH3 GROUP OF MET^11 BY OCH3 OR COOBRL YIELDED ANALOGUES WHICH ARE SELECTIVE AGONISTIC AT NK-1 RECEPTOR TYPE AND THE SCH3 GROUP WITH CONCOMITTANT REPLACEMENT OF THE A - CARBOXAMIDE BY GROUPS CONTAINING A BENZENE RING YIELDED SELECTIVE NK-1 ANTAGONISTS.