Φαρμακογονιδιωματική ανάλυση με αλληλούχιση νέας γενιάς: κλινικές εφαρμογές και ρυθμιστικές προεκτάσεις

Abstract

The utilization of genotype-guided psychiatric medication therapy remains limited within the field of psychiatry. However, a number of newly published randomized controlled trials (RCTs) indicate that the use of genotype-guided decision- making in prescription psychiatric medications may lead to improved treatment outcomes compared to the traditional treatment-as-usual method. Additionally, these studies imply that such an approach might be cost-effective. A more comprehensive comprehension of the etiology underlying the hereditary pharmacokinetic variability of psychiatric medications is imperative in order to develop more refined decision support tools and dosage recommendations. Presently, our ability to elucidate genetic factors responsible for interindividual variations in pharmacokinetic parameters is limited to less than 50%. In addition, the successful integration of pharmacogenomics into the field of psychiatry necessitates the involvement of highly knowledgeable and driven physicians, with the endorsement and assistance of patient advocacy groups. Undoubtedly, pharmacogenomics (PGx) aims in optimizing drug treatment responses whilst also improving the patients’ quality of life, either via a reduction of adverse drug reactions and/or an enhancement of drug treatment efficacy. To achieve this, PGx guidance is provided by the two major regulatory bodies in a worldwide level, specifically the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicine Agency (EMA), and occasionally some research consortia, such as the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) or the Dutch Pharmacogenomics Working Group (DPWG). However, so far, there is a limited number of studies focusing on the delineation of the similarities and more importantly, the discrepancies in the PGx guidance by the different regulatory bodies and consortia. Herein, we use real-life clinical PGx data to highlight such discrepancies and similarities for genome-guided interventions in psychiatric disorders, thus demonstrating the need for harmonization of the guidelines and recommendations. More precisely, we used the Pharm CAT genome- informed drug treatment reports from 304 Greek individuals with bipolar disorder, schizophrenia and major depressive disorder, in order to emphasize on the discrepancies in the PGx guidance/guidelines between FDA vs EMA and CPIC vs DPWG, respectively. For example, CYP2D6-pimozide pair is characterized as ‘Testing Required’ according to FDA and is accompanied by a DPWG PGx guideline, whilst no EMA or CPIC PGx guidance is found for this drug-gene pair. Moreover, discrepancies are observed regarding the type of PGx guidance for CYP2C19-doxepin pair, with 89 individuals from our study cohort requiring a dose prescribing change based on FDA, whilst only 5 individuals have to receive genome-guided treatment adjustment according to CPIC. To our knowledge, this is the first study, in which discrepancies regarding the type of PGx guidance and the number of actionable drug-gene pairs amongst FDA and EMA, as well as CPIC and DPWG, are brought to light with an emphasis on psychiatric disorders. It is posited that the foreseeable future holds promise for the expanded implementation of genetically based psychiatric medication therapy, hence enhancing the efficacy of psychiatric treatment and yielding favorable outcomes. This advancement is anticipated to result in diminished expenses associated with psychiatric drug treatment and an overall enhancement of mental well-being within the population.

Η επιλογή της φαρμακευτικής θεραπείας που καθοδηγείται από το γονότυπο, δεν είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στον τομέα της ψυχιατρικής. Το γεγονός αυτό αποτελεί και το έναυσμα πολλών επιστημονικών αναλύσεων που διεξάγονται με σκοπό να αναδειχθεί η σημαντικότητα της καθοδηγούμενης θεραπείας, καθώς έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με αύξηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου και μείωση των ανεπιθύμητων παρενεργειών σε σύγκριση με την παραδοσιακή μέθοδο θεραπείας. Πολλές από αυτές τις μελέτες εστιάζουν στο γεγονός, ότι αυτή η προσέγγιση είναι στις περισσότερες περιπτώσεις και οικονομικά αποδοτικότερη. Σε κάθε περίπτωση κρίνεται αναγκαία, η κατανόηση της αιτιολογίας από την οποία προκύπτει η κληρονομούμενη μεταβλητότητα στην φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Αυτό θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα να σχεδιαστούν πιο στοχευμένα εργαλεία για την δημιουργία συστάσεων δοσολογίας των φαρμάκων. Με την υπάρχουσα γνώση και τεχνολογία, η ικανότητά μας να ερμηνεύσουμε τους γενετικούς παράγοντες που ευθύνονται για τις διαφορετικές φαρμακοκινητικές αποκρίσεις που εκδηλώνουν τα διαφορετικά άτομα μεταξύ τους, περιορίζεται σε λιγότερο από 50%. Ταυτόχρονα η επιτυχής ενσωμάτωση της φαρμακογονιδιωματικής στον τομέα της ψυχιατρικής απαιτεί ιατρικό προσωπικό με υψηλό επίπεδο γνώσεων αλλά και συνεχή επιμόρφωση και παρακολούθηση των εξελίξεων, όπως αυτές διαμορφώνονται από διάφορους συντελεστές. Είναι πλέον τεκμηριωμένο πως η χρήση της φαρμακογονιδιωματικής (PGx) μπορεί να βελτιστοποιήσει την ανταπόκριση στη φαρμακευτική θεραπεία, συμβάλλοντας παράλληλα στη γενικότερη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, είτε μέσω της μείωσης ανεπιθύμητων παρενεργειών, είτε μέσω ενίσχυσης της αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικής αγωγής. Η φαρμακογονιδιωματική καθοδήγηση παρέχεται κυρίως μέσω της δημοσίευσης συσχετίσεων μεταξύ βιοδεικτών και δραστικών ουσιών. Σε παγκόσμιο επίπεδο οι εν λόγω συσχετίσεις παρέχονται από δύο σημαντικούς ρυθμιστικούς φορείς, συγκεκριμένα την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων της Αμερικής (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Ταυτόχρονα υπάρχουν αρκετές αξιόλογες ερευνητικές κοινοπραξίες που παράγουν αντίστοιχο έργο και εκδίδουν βιοδείκτες που έχουν συσχετιστεί με δραστικές ουσίες. Στις σημαντικότερες ερευνητικές κοινοπραξίες κατατάσσονται η Κλινική Κοινοπραξία Εφαρμογής της Φαρμακογενετικής (CPIC) και η Ολλανδική Ομάδα Εργασίας Φαρμακογονιδιωματικής (DPWG). Ωστόσο, μέχρι στιγμής, υπάρχει περιορισμένος αριθμός μελετών που επικεντρώνονται στην οριοθέτηση των ομοιοτήτων και, κυρίως, στις αποκλίσεις στην PGx καθοδήγηση από τους διάφορους ρυθμιστικούς φορείς και κοινοπραξίες. Στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιούνται κλινικά φαρμακογονιδιωματικά δεδομένα ψυχιατρικών ασθενών, για να επισημανθούν οι ανωτέρω αποκλίσεις και ομοιότητες, φαρμακευτικών παρεμβάσεων που καθοδηγούνται από το γονιδίωμα, καταδεικνύοντας έτσι την ανάγκη για εναρμόνιση των κατευθυντήριων οδηγιών και συστάσεων. Πιο συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν οι αναφορές φαρμακευτικής αγωγής που προέρχονται από ανάλυση γονιδιώματος, PharmCAT reports, 304 Ελλήνων ατόμων που πάσχουν από διπολική διαταραχή, σχιζοφρένεια και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, προκειμένου να δοθεί έμφαση στις αποκλίσεις των οδηγιών/κατευθυντήριων συστάσεων μεταξύ FDA/ EMA και CPIC/ DPWG, αντίστοιχα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα, αποτελεί το ζεύγος CYP2D6-pimozide για το οποίο υπάρχει ο χαρακτηρισμός «Απαιτείται δοκιμή» στον FDA και το ίδιο ζεύγος συνοδεύεται από μια κατευθυντήρια οδηγία στην DPWG, ενώ δεν υπάρχει PGx καθοδήγηση στον EMA ή στη CPIC για αυτό το ζεύγος φαρμάκου-γονιδίου. Επιπλέον, παρατηρούνται αποκλίσεις σχετικά με τον τύπο της καθοδήγησης για το ζεύγος CYP2C19-δοξεπίνη, με 89 άτομα από την κοόρτη της παρούσας διατριβής να απαιτούν αλλαγή συνταγογράφησης της δόσης με βάση τον FDA, ενώ μόνο 5 άτομα συνίσταται να λάβουν προσαρμογή θεραπείας καθοδηγούμενη από το γονιδίωμα, σύμφωνα με την CPIC. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη, στην οποία αποκαλύπτονται αποκλίσεις σχετικά με τον τύπο της φαρμακογονιδιωματικής καθοδήγησης και τον αριθμό των ενεργών ζευγών φαρμάκων-γονιδίων μεταξύ FDA και EMA, καθώς και CPIC και DPWG, με έμφαση στις ψυχιατρικές διαταραχές.Θεωρείται πιθανό ότι μελλοντικά προδιαγράφεται εκτεταμένη εφαρμογή της γενετικά βασιζόμενης ψυχιατρικής φαρμακευτικής θεραπείας, ενισχύοντας έτσι την αποτελεσματικότητα της ψυχιατρικής θεραπείας και αποδίδοντας πιο ευνοϊκά αποτελέσματα. Αυτή η πρόοδος αναμένεται να οδηγήσει σε μειωμένα έξοδα που σχετίζονται με τη θεραπεία ψυχιατρικών φαρμάκων, μείωση των αναφερόμενων παρενεργειών της και μια συνολική ενίσχυση της ψυχικής ευημερίας εντός του πληθυσμού.