Παθολογοανατομική ανταπόκριση μετά από προεγχειρητική ακτινοθεραπεία στα σαρκώματα μαλακών μορίων

Abstract

Soft tissue sarcomas represent a heterogeneous group of rare tumors originating from mesenchymal cells. Their primary site of occurrence include mainly the upper and lower extremities, and less frequently the trunk, head and neck, and retroperitoneal space. The management of soft tissue sarcomas involves a multimodality approach combining surgery, radiotherapy, and chemotherapy (in cases of tumors with a high risk of recurrence). Surgical resection with negative margins is the cornerstone of treatment for these tumors. Radiotherapy can be administered either before or after surgery, providing comparable outcomes but differing toxicity profiles. While postoperative radiotherapy allows for definitive histological evaluation, the pathological response to preoperative radiotherapy can serve as a prognostic indicator of clinical outcomes. However, the relationship between pathological findings in resection specimens after preoperative therapy and clinical outcomes remains unclear due to varying evaluation methods and the lack of a cut-off value for assessing the prognostic impact of pathological response. In this thesis, the pathological findings and clinical outcomes of 44 patients with localized soft tissue sarcomas of the trunk and extremities who underwent preoperative radiotherapy were studied. Specifically, the resection specimens were examined by a sarcoma-specialized pathologist, measuring viable tumor cells, necrosis, fibrosis, and hyalinization. Local relapse-free survival (LRFS), distant metastasis-free survival (DMFS), and overall survival (OS) were calculated using Kaplan–Meier survival analysis. Cox proportional hazards models were used for univariate and multivariate analysis to explore associations between clinical outcomes and pathological response. Statistical analysis of the pathological outcomes of radiotherapy revealed average rates of viable tumor cells, necrosis, and fibrosis/hyalinization of 20%, 11%, and 40%, respectively. Complete pathological response (pCR), defined as ≤5% viable tumor cells, was achieved in 25% of the cases. Local recurrence occurred in 33% of cases, with a significantly higher rate of 64% following R1 resection compared to 22% following R0 resection. Distant metastases were observed in 42% of patients, primarily in the lungs. The 3-year LRFS, DMFS, and OS rates were 65%, 54%, and 67%, respectively. Associations were identified between treatment outcomes and tumor size, grade, and histological subtype. Categorization of pathological response based on the EORTC-STBSG grading scale did not show an association with clinical outcomes. Patients achieving pCR demonstrated a lower risk of local recurrence and improved overall survival. Additionally, a literature review was conducted regarding the integration of nanoparticles in preoperative radiotherapy for soft tissue sarcomas, aiming to enhance pathological response and improve therapeutic outcomes. One phase 1 study and one phase 2/3 study were identified and analyzed. These studies focused on the use of hafnium nanoparticles in conjunction with radiotherapy, followed by surgical resection of the sarcoma. The findings of these reviews indicated that the use of hafnium nanoparticles doubled the pCR rate of preoperative radiotherapy. Since achieving pCR has been associated with improved overall survival in these patients, the use of nanoparticles in combination with preoperative radiotherapy represents a promising strategy to improve therapeutic outcomes in soft tissue sarcomas.

Τα σαρκώματα μαλακών μορίων αποτελούν μια ετερογενή ομάδα σπάνιων όγκων προερχόμενων από μεσεγχυματικά κύτταρα. Η πρωτοπαθής εντόπιση αφορά κυρίως τα άνω και κάτω άκρα, ενώ σπανιότερα αφορά τον κορμό, την κεφαλή και τον τράχηλο, καθώς και τον οπισθοπερινοναϊκό χώρο. Η θεραπεία των σαρκωμάτων μαλακών μορίων απαιτεί μια ολοκληρωμένη προσέγγιση που συνδυάζει χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία (στην περίπτωση όγκων με υψηλό κίνδυνο υποτροπής). Η χειρουργική εκτομή με αρνητικά όρια αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας αυτών των όγκων. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να χορηγηθεί είτε προεγχειρητικά είτε μετεγχειρητικά, προσφέροντας παρόμοια αποτελέσματα, αλλά με διαφορετικά προφίλ τοξικότητας. Στα πλεονεκτήματα της μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας έναντι της προεγχειρητικής, συγκαταλέγεται το γεγονός ότι προσφέρει τη δυνατότητα οριστικής ιστολογικής ταυτοποίησης του σαρκώματος. Αντιθέτως, η προεγχειρητική ακτινοθεραπεία πλεονεκτεί στο ότι χορηγείται μικρότερη δόση ακτινοβολίας στον όγκο και στο ότι η παθολογοανατομική ανταπόκριση στην ακτινοθεραπεία δύναται να χρησιμεύσει ως δείκτης πρόβλεψης των κλινικών αποτελεσμάτων. Πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι η σχέση μεταξύ των παθολογοανατομικών ευρημάτων στα δείγματα εκτομής μετά από προεγχειρητική θεραπεία και των κλινικών αποτελεσμάτων παραμένει αβέβαιη, κυρίως λόγω των διαφορετικών μεθόδων αξιολόγησης και της έλλειψης μιας καθορισμένης τιμής αναφοράς για την αξιολόγηση της προγνωστικής επίδρασης της παθολογοανατομικής απόκρισης. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκαν τα παθολογοανατομικά ευρήματα και τα κλινικά αποτελέσματα ενός δείγματος 44 ασθενών με εντοπισμένο σάρκωμα μαλακών μορίων κορμού και άκρων που υποβλήθηκαν σε προεγχειρητική ακτινοθεραπεία. Συγκεκριμένα, τα δείγματα εκτομής των ασθενών εξετάστηκαν από εξειδικευμένο στα σαρκώματα παθολογοανατόμο και μετρήθηκαν τα βιώσιμα καρκινικά κύτταρα, η νέκρωση, η ίνωση και η υαλοειδοποίηση. Η επιβίωση χωρίς τοπική υποτροπή (Local Relapse Free Survival - LRFS), η επιβίωση χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις (Distant Metastasis Free Survival - DMFS) και η συνολική επιβίωση (Overall Survival - OS) υπολογίστηκαν με ανάλυση επιβίωσης Kaplan–Meier. Το μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox χρησιμοποιήθηκε για μονοπαραγοντική (univariate) και πολυπαραγοντική (multivariate) ανάλυση, προκειμένου να διερευνηθούν συσχετίσεις των κλινικών αποτελεσμάτων με την παθολογοανατομική ανταπόκριση. Η στατιστική ανάλυση των παθολογοανατομικών αποτελεσμάτων της ακτινοθεραπείας ανέδειξε ό,τι κατά μέσο όρο τα ποσοστά των βιώσιμων καρκινικών κυττάρων, της νέκρωσης και της ίνωσης/υαλοειδοποίησης ήταν 20%, 11% και 40%, αντιστοίχως. Πλήρης παθολογοανατομική ανταπόκριση (pathologic Complete Response- pCR), οριζόμενη ως ≤5% βιώσιμα κύτταρα, επιτεύχθηκε στο 25% των περιπτώσεων των ασθενών της διατριβής. Τοπική υποτροπή σημειώθηκε στο 33% των περιπτώσεων, με σημαντικά υψηλότερο ποσοστό 64% μετά από εκτομή R1 σε σύγκριση με 22% μετά από εκτομή R0. Απομακρυσμένες μεταστάσεις παρατηρήθηκαν στο 42% των ασθενών, κυρίως στους πνεύμονες. Τα 3ετή ποσοστά LRFS, DMFS και OS ήταν 65%, 54% και 67%, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ των αποτελεσμάτων της ακτινοθεραπείας και του μεγέθους, του βαθμού και του ιστολογικού υποτύπου του όγκου. Η κατηγοριοποίηση της παθολογοανατομικής ανταπόκρισης με βάση την κλίμακα βαθμολογίας της EORTC-STBSG δεν ανέδειξε συσχέτιση με τα κλινικά αποτελέσματα. Οι ασθενείς που πέτυχαν pCR εμφάνισαν χαμηλότερο κίνδυνο τοπικής υποτροπής και βελτιωμένη συνολική επιβίωση. Επιπλέον, έγινε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με την ενσωμάτωση της χρήσης νανοσωματιδίων στην προεγχειρητική ακτινοθεραπεία των σαρκωμάτων μαλακών μορίων με στόχο την επαύξηση της παθολογοανατομικής ανταπόκρισης και τη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Εντοπίστηκαν και αναλύθηκαν μια μελέτη φάσης 1 και μια μελέτη φάσης 2/3. Αυτές οι μελέτες επικεντρώνονται στη χρήση νανοσωματιδίων αφνίου και ακτινοθεραπείας, ακολουθούμενης από χειρουργική αφαίρεση του σαρκώματος. Τα αποτελέσματα αυτών των ανασκοπήσεων έδειξαν ότι με τη χρήση των νανοσωματιδίων αφνίου το ποσοστό pCR της προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας διπλασιάστηκε. Δεδομένου ότι η επίτευξη pCR έχει συνδεθεί με βελτίωση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών αυτών, η χρήση των νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με την προεγχειρητική ακτινοθεραπεία αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων των σαρκωμάτων μαλακών μορίων.