COVID-19 infection from the new coronavirus strain in autoimmune/autoinflammatory and liver diseases

Abstract

As soon as the World Health Organization (WHO) declared the COVID-19 pandemic, concerns had been raised regarding the possibility of increased disease severity and adverse outcomes in patients with SAARD given the immune dysfunction in the context of autoimmunity and immunosuppressive treatment. Clinically significant questions regarding the clinical picture of COVID-19, disease severity, risk factors for adverse outcomes as well as their course before and after the introduction of vaccines and antivirals had to be answered. Additionally, concerns had been raised regarding the effect of immunosuppressive therapy on SARS-CoV-2 vaccine-induced immunogenicity, based on the precautions taken with the pneumococcal and influenza immunizations. To address these questions, we prospectively followed up patients with systemic autoimmune rheumatic diseases under immunosuppressive treatment during all major waves of the pandemic at a tertiary university hospital and other affiliated institutions. Among patients with systemic autoimmune rheumatic diseases infected for the first time by SARS-CoV-2, during the first wave of the pandemic, it was shown that the vast majority (86.8%) experienced asymptomatic, mild or moderate COVID-19; while fewer (12.8%) developed severe or critical disease necessitating hospitalization. The predominant clinical manifestations were fatigue (58.4%), low grade fever (45.4%) and upper respiratory tract symptoms (68.8%). Mortality was 1.3% comparable to that observed in the general population. Older age, lung disease in the context of the underlying rheumatic disease as well as were found to be independent predictive factors for hospitalization. As a next step, we conducted a prospective, nationwide, multicenter study, including 605 SAARD patients and 116 healthy individuals, where we prospectively evaluated serum anti-SARS-CoV-2 S1-protein IgG antibody titers, side-effects, and disease activity, one month after complete vaccination, in terms of distinct treatment modification strategies (none, partial and extended modifications). Patients with extended treatment modifications responded to vaccines similarly to controls and SAARD patients without immunosuppressive therapy. In contrast, patients with partial or without therapeutic modifications responded in 87.50% and 84.50%, respectively. Furthermore, SAARD patients with extended treatment modifications developed higher anti-SARS-CoV-2 antibody levels compared to those without or with partial modifications. MMF, RTX and MTX negatively affected anti-SARS-CoV-2 humoral responses. In 10.5% of vaccinated patients, mild clinical deterioration was noted; however, no differences in the incidence of deterioration were observed among the distinct treatment modification SAARD subgroups. Side-effects were generally comparable between SAARD patients and controls. Given that, we showed that mRNA SARS-CoV-2 vaccines are effective and safe, both in terms of side-effects and disease flares in SAARD patients. Treatment with MMF, RTX and/or MTX compromises anti-SARS-CoV-2 antibody responses, which are restored upon extended treatment modifications without affecting disease activity. Regarding the effect of vaccination on COVID-19 characteristics and outcomes, 134 vaccine-naïve, 89 2-dose vaccinated and 105 3-dose vaccinated patients with systemic rheumatic diseases who were infected with SARS-CoV- 2 were compared. The hospitalization rate was higher in the unvaccinated (26.9%) than in the 2-dose (14.6%, p = 0.03) or 3-dose (4.8%, p < 0.001) vaccinated patients. Severe/critical COVID-19 cases requiring oxygen supplementation were the least among 3-dose vaccinated (3.8%) compared to both 2-dose vaccinated (13.5%, p = 0.018) and unvaccinated (18.7%, p < 0.001) patients. ICU admission and death rates were similar among unvaccinated (3.7% and 2.2%, respectively) and 2-dose vaccinated patients (4.5%; and 2.2%, respectively), while no 3-dose vaccinated patients died or required ICU admission. Logistic regression analysis revealed a significant inverse association between 3-dose vaccination and severe/critical COVID-19 (OR = 0.078, 95% CI: 0.022–0.273, p < 0.001). Furthermore, in order to describe data on the safety and efficacy of MP and NM/R in patients with systemic autoimmune rheumatic diseases with COVID-19, 74 patients were identified who had been infected with SARS-CoV-2 and received MP (35.1%) or NM/R (64.9%). Most patients were vaccinated against SARS-CoV-2 (83.8%). During follow-up, all but 2 patients (97.3%) recovered at home without COVID-19–related complications while drug common adverse events were reported only by 4 patients receiving NM/R (metallic taste, gastrointestinal upset, hypertension), not leading to drug discontinuation. To evaluate the prevalence of autoantibodies (AAbs) in mechanically ventilated COVID-19 patients and their potential impact on clinical outcomes, we collected serum samples from 217 ICU-admitted COVID-19 patients within 48 hours of admission and tested for the presence of AAbs compare to 117 age- and sex-matched healthy pre-pandemics controls. AAbs were significantly more common in COVID-19 patients than in controls (80.2% vs. 62.4%, p < 0.001). COVID-19 patients more frequently were found positive for ANAs (48.4% vs. 21.4%, p < 0.001), anti-dsDNA (5.1% vs. 0%, p = 0.01), anti-CCP (8.3% vs. 1.7%, p = 0.014), and anti-CL IgM (21.7% vs. 9.4%, p = 0.005). Multiple autoantigen reactivity (≥3 autoantibodies) was observed in 82.8% of seropositive patients. However, no differences in clinical characteristics or ICU mortality were noted between AAb-positive and AAb-negative groups. Mortality was associated with older age, higher ferritin, D-dimers, APACHE II scores, lower oxygen saturation, and comorbidities; but not with AAbs. As such, severe COVID-19 seem to be associated with a higher prevalence of AAbs, but their presence does not influence clinical outcomes. Last but not least, to better characterize antibody responses to the novel COVID-19 vaccines in patients with liver diseases (PWLD), we prospectively assessed anti-SARS-CoV-2 S-spike IgG antibodies and neutralizing activity in fully vaccinated PWLD (n = 87) and controls (n = 40). Seroconversion rates were 97.4% in cirrhotic PWLD, 87.8% in non-cirrhotic PWLD and 100% (40/40) in controls. Adequate neutralizing activity was detected in 92.1%, 87.8% and 100% of cirrhotics, non-cirrhotics and controls, respectively. On multivariable analysis, immunosuppressive treatment was negatively correlated with anti-SARS-CoV-2 antibody titers and neutralizing activity, while age was negatively correlated only with neutralizing activity. A total of 52 responder PWLD were reassessed approximately 3 months post-vaccination and no differences were detected in humoral responses between cirrhotic and non-cirrhotic PWLD. No significant side effects were noted post vaccination, while no symptomatic breakthrough infections were reported during a 6-month follow up. Overall, our study showed that mRNA-based SARS-CoV-2 vaccines are safe and efficacious in PWLD. However, PWLD under immunosuppressive treatment and those of advanced age should probably be more closely monitored after vaccination. Collectively, the majority of autoimmune patients display a mild COVID-19 course with specific underlying disease features and COVID-19 related manifestations increasing the risk for severe COVID-19 and hospitalization. mRNA SARS-CoV-2 vaccines are effective and safe, both in terms of side-effects and disease flares in SAARD patients; similar to vaccination among PWLD with or without cirrhosis. Treatment with MMF, RTX and/or MTX compromises anti-SARS-CoV-2 antibody responses, which are restored upon treatment modifications without affecting disease activity. Following vaccination, COVID-19 symptomatology lessens, and 3-dose vaccinated patients seem to be more protected from severe breakthrough SARS-CoV-2 infections, compared to unvaccinated or 2-dose vaccinated ones. Last, these data show a favorable outcome and acceptable safety profile of the 2 oral antiviral therapies MP and NM/R among a high-risk autoimmune rheumatic population.

Με την έναρξη της πανδημίας COVID-19 από τον ΠΟΥ, εκφράστηκαν ανησυχίες σχετικά με την πιθανότητα αυξημένης σοβαρότητας της νόσου και των επιπτώσεων αυτής σε ασθενείς με συστηματικά αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα, στα πλαίσια της ίδιας της υποκείμενης αυτοανοσίας αλλά και της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Σημαντικά κλινικά ερωτήματα σχετικά με την κλινική εικόνα της COVID-19, την βαρύτητα της νόσου, τους παράγοντες κινδύνου για δυσμενείς εκβάσεις, καθώς και τη φυσική πορεία αυτής πριν και μετά την εισαγωγή των εμβολίων και των αντιιικών φαρμάκων, έπρεπε να απαντηθούν. Επιπλέον, υπήρχε αβεβαιότητα σχετικά με την επίδραση της αυτοανοσίας και της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και στην ανοσογονικότητα και ασφάλεια των νέων εμβολίων στους ασθενείς ενδιαφέροντος. Για να απαντηθούν αυτά τα ερωτήματα, παρακολουθήσαμε προοπτικά ασθενείς με συστηματικά αυτοάνοσα ρευματολογικά νοσήματα υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή κατά τη διάρκεια όλων των αρχικών κυμάτων της πανδημίας σε ένα τριτοβάθμιο πανεπιστημιακό νοσοκομείο και άλλα συνεργαζόμενα ιδρύματα. Μεταξύ των ασθενών με συστηματικά αυτοάνοσα ρευματολογικά νοσήματα που μολύνθηκαν για πρώτη φορά από τον SARS-CoV-2, κατά το πρώτο κύμα της πανδημίας, διαπιστώθηκε ότι η πλειοψηφία (86,8%) εμφάνισε ασυμπτωματική, ήπια ή μέτρια COVID-19, ενώ λιγότεροι (12,8%) ανέπτυξαν σοβαρή ή κρίσιμη νόσο που απαιτούσε νοσηλεία. Τα κυρίαρχα κλινικά συμπτώματα ήταν η κόπωση (58,4%), ο χαμηλός πυρετός (45,4%) και συμπτωματολογία ανώτερου αναπνευστικού (68,8%). Η θνησιμότητα της κοόρτης μας ήταν 1,3%, συγκρίσιμη δηλαδή με αυτή που παρατηρήθηκε στον γενικό πληθυσμό. Η προχωρημένη ηλικία, η πνευμονική συμμετοχή στο πλαίσιο της υποκείμενης ρευματολογικής νόσου καθώς και η ανοσοκατασταλτική θεραπεία βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για νοσηλεία. Σαν επόμενο βήμα, διεξήγαμε μια προοπτική, πανελλαδική, πολυκεντρική μελέτη με 605 ασθενείς με συστηματικά αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα και 116 υγιείς μάρτυρες, και αξιολογήσαμε προοπτικά τους τίτλους αντισωμάτων IgG της πρωτεΐνης S1 του SARS-CoV-2, τις παρενέργειες και τη δραστηριότητα της νόσου, έναν μήνα μετά τον πλήρη εμβολιασμό. Οι ασθενείς με εκτεταμένες τροποποιήσεις της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας κατά τον εμβολιασμό ανταποκρίθηκαν συγκρίσιμα με τους μάρτυρες και τους ασθενείς χωρίς ανοσοκατασταλτική αγωγή. Αντίθετα, οι ασθενείς με μερικές ή χωρίς θεραπευτικές τροποποιήσεις ανταποκρίθηκαν σε ποσοστό 87,50% και 84,50%, αντίστοιχα. Επιπλέον, οι ασθενείς με εκτεταμένες τροποποιήσεις της θεραπείας ανέπτυξαν υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων αντι-SARS-CoV-2 σε σύγκριση με εκείνους χωρίς ή με μερικές τροποποιήσεις. Η MMF, η RTX και η MTX επηρέασαν αρνητικά τις ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι των εμβολίων. Στο 10,5% των εμβολιασμένων ασθενών παρατηρήθηκε ήπια κλινική επιδείνωση, χωρίς όμως να παρατηρηθούν διαφορές μεταξύ αυτών που διέκοψαν την ανοσοκαταστολή έναντι αυτών που την ελάμβαναν κανονικά. Οι παρενέργειες ήταν γενικά συγκρίσιμες μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων. Σχετικά με την επίδραση του εμβολιασμού στην κλινική πορεία της COVID-19, συγκρίναμε 134 μη εμβολιασμένους με συστηματικά ρευματολογικά νοσήματα που μολύνθηκαν από τον SARS-CoV-2, 89 εμβολιασμένους με 2 δόσεις και 105 εμβολιασμένους ασθενείς με 3 δόσεις. Το ποσοστό νοσηλείας ήταν υψηλότερο στους μη εμβολιασμένους (26,9%) από ό,τι στους εμβολιασμένους με 2 δόσεις (14,6%, p = 0,03) ή 3 δόσεις (4,8%, p < 0,001) ασθενείς. Το σοβαρά/κρίσιμα περιστατικά COVID-19 που απαιτούσαν οξυγονοθεραπεία ήταν λιγότερα μεταξύ των εμβολιασμένων με 3 δόσεις (3,8%) σε σύγκριση με τους εμβολιασμένους με 2 δόσεις (13,5%, p = 0,018) και τους μη εμβολιασμένους (18,7%, p < 0,001) ασθενείς. Τα ποσοστά εισαγωγής στην ΜΕΘ και θνησιμότητας ήταν παρόμοια μεταξύ των μη εμβολιασμένων (3,7% και 2,2%, αντίστοιχα) και των εμβολιασμένων με 2 δόσεις ασθενών (4,5% και 2,2%, αντίστοιχα), ενώ κανένας ασθενής εμβολιασμένος με 3 δόσεις δεν πέθανε ή χρειάστηκε εισαγωγή στην ΜΕΘ. Ανάλυση με λογιστική παλινδρόμηση έδειξε σημαντική αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του εμβολιασμού με 3 δόσεις και της σοβαρής/κρίσιμης COVID-19 (OR = 0,078, 95% CI: 0,022-0,273, p < 0,001). Επιπλέον, για να μελετήσουμε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της MP και της NM/R σε ασθενείς με συστηματικά αυτοάνοσα ρευματολογικά νοσήματα και COVID-19, εντοπίστηκαν 74 ασθενείς που είχαν μολυνθεί από τον SARS-CoV-2 και είχαν λάβει MP (35,1%) ή NM/R (64,9%). Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν εμβολιαστεί κατά του SARS-CoV-2 (83,8%). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, όλοι εκτός από 2 ασθενείς (97,3%) ανάρρωσαν κατ’οίκον χωρίς επιπλοκές σχετιζόμενες με την COVID-19, ενώ ανεπιθύμητες ενέργειες εκ των αντιικών αναφέρθηκαν μόνο από 4 ασθενείς που έλαβαν NM/R (μεταλλική γεύση, γαστρεντερικές διαταραχές, υπέρταση), οι οποίες δεν οδήγησαν βέβαια σε διακοπή της θεραπείας. Για να αξιολογηθεί η παρουσία αυτοαντισωμάτων (AAbs) στα πλαίσια της COVID-19 και η πιθανή επίδραση αυτών στην κλινική πορεία της νόσου, συλλέχθηκαν δείγματα ορού αίματος από 217 ασθενείς με COVID-19 νοσηλευόμενων στην ΜΕΘ και εξετάστηκαν για την παρουσία AAbs σε σύγκριση με 117 υγιείς μάρτυρες πριν την πανδημία. Παρουσία AAbs ήταν σημαντικά πιο συχνή σε ασθενείς με COVID-19 από ότι στους μάρτυρες (80,2% έναντι 62,4%, p < 0,001). Οι ασθενείς με COVID-19 ήταν πιο συχνά θετικοί για ANAs (48,4% έναντι 21,4%, p < 0,001), αντι-dsDNA (5,1% έναντι 0%, p = 0,01), αντι-CCP (8,3% έναντι 1,7%, p = 0,014) και αντι-CL IgM (21,7% έναντι 9,4%, p = 0,005). Πολλαπλή αντιδραστικότητα έναντι αυτοαντιγόνων (≥3 αυτοαντισώματα) παρατηρήθηκε στο 82,8% των θετικών ασθενών. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά ή τη θνησιμότητα εντός της ΜΕΘ μεταξύ των AAb-θετικών και AAb-αρνητικών ασθενών. Η θνησιμότητα συσχετίστηκε με τη μεγάλη ηλικία, υψηλότερες τιμές φερριτίνης, D-διμερών, APACHE II σκορ, χαμηλότερου επίπεδα κορεσμού οξυγόνου και συννοσηρότητες, αλλά όχι την παρουσία AAbs. Κατά συνέπεια, η σοβαρή COVID-19 φαίνεται να σχετίζεται με την παρουσία AAbs, αλλά η παρουσία αυτών δεν επηρεάζει την κλινική έκβαση.Τέλος, για να χαρακτηρίσουμε καλύτερα τις ανοσολογικές αντιδράσεις στα νέα COVID-19 εμβόλια σε ασθενείς με ηπατικές παθήσεις (PWLD), αξιολογήσαμε προοπτικά τα αντισώματα IgG έναντι της πρωτεΐνης ακίδας του SARS-CoV-2 και τη εξουδετερωτική ικανότητα αυτών σε πλήρως εμβολιασμένους PWLD (n = 87) και μάρτυρες (n = 40). Τα ποσοστά ορομετατροπής ήταν 97,4% στους κιρρωτικούς PWLD, 87,8% στους μη κιρρωτικούς PWLD και 100% (40/40) στους μάρτυρες. Επαρκής εξουδετερωτική ικανότητα ανιχνεύθηκε σε 92,1%, 87,8% και 100% των κιρρωτικών, μη κιρρωτικών και μαρτύρων, αντίστοιχα. Στη πολυμεταβλητή ανάλυση, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία συσχετίστηκε αρνητικά με τους τίτλους αντισωμάτων και τη εξουδετερωτική ικανότητα, ενώ η ηλικία συσχετίστηκε αρνητικά μόνο με τη εξουδετερωτική ικανότητα. Συνολικά 52 PWLD που είχαν ανταποκριθεί στον βασικό εμβολιασμό επανεξετάστηκαν περίπου 3 μήνες μετά τ και δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις ανοσολογικές αντιδράσεις μεταξύ κιρρωτικών και μη κιρρωτικών στην επαναληπτική δόση.Επίσης, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές παρενέργειες μετά τον εμβολιασμό, ενώ δεν αναφέρθηκαν συμπτωματικές COVID-19 λομώξεις κατά τη διάρκεια παρακολούθησης 6 μηνών. Συνολικά, η μελέτη μας έδειξε ότι τα εμβόλια mRNA-based SARS-CoV-2 είναι ασφαλή και αποτελεσματικά στους PWLD. Ωστόσο, οι PWLD υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία και οι ηλικιωμένοι θα πρέπει πιθανώς να παρακολουθούνται πιο στενά μετά τον εμβολιασμό.Συλλογικά, η πλειονότητα των αυτοάνοσων ασθενών εμφανίζει ήπια πορεία COVID-19, με συγκεκριμένα υποκείμενα χαρακτηριστικά της νόσου να αποτελούν παράγοντες κινδύνου για σοβαρή COVID-19 και νοσηλεία. Τα εμβόλια mRNA κατά του SARS-CoV-2 είναι αποτελεσματικά και ασφαλή, τόσο όσον αφορά τις παρενέργειες όσο και τις εξάρσεις της υποκείμενης νόσου σε ασθενείς με SAARD, παρόμοια δηλαδή με τον εμβολιασμό σε PWLD με ή χωρίς κίρρωση. Η θεραπεία με MMF, RTX και/ή MTX επηρεάζει αρνητικά τις ανοσολογικές αποκρίσεις, οι οποίες αποκαθίστανται μετά από προσωρινή διακοπή της θεραπείας κατά τον εμβολιασμό, χωρίς να επηρεάζεται βέβαια η δραστηριότητα της νόσου. Μετά την ανοσοποίηση, η βαρύτητα της COVID-19 αμβλύνεται περεταίρω και οι εμβολιασμένοι με 3 δόσεις ασθενείς φαίνεται να προστατεύονται περισσότερο από σοβαρή COVID-19, σε σύγκριση με τους μη εμβολιασμένους ή τους εμβολιασμένους με 2 δόσεις. Τέλος, τα δεδομένα δείχνουν ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας και σημαντική προστασία από των 2 από του στόματος αντιιικών θεραπειών (MP και NM/R) σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με αυτοάνοσα ρευματολογικά νοσήματα.