Μελέτη του ιστικού παράγοντα στις διαταραχές του πηκτικού μηχανισμού σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος

Abstract

Introduction: Cirrhosis is characterized by significant perturbations of the coagulation mechanism. Tissue factor (TF) is the main activator molecule of the coagulation cascade. The main mode of TF activation is through its expression by microvesicles, establishing them as an important research focus in multiple prothrombotic syndromes. Therefore, their study may provide valuable insights into the hypercoagulability of cirrhosis and possible mechanisms by which it contributes to disease progression. Our study aimed to assess TF levels and activity of TF-expressing microvesicles in the plasma of cirrhotic patients and correlate them with disease severity. Materials & Methods: We prospectively enrolled 82 patients [11 with cirrhosis and hepatocellular cancer (group 1), 50 with cirrhosis (group 2) and 21 controls (group 3)]. Extensive workup for disease staging and exclusion criteria was undertaken. Exclusion criteria included thrombophilia, any history of thrombosis, recent hospitalisation, ongoing infection or excessive alcohol intake, cancer, haematological diseases and use of anticoagulant, antiplatelet or contraceptive drugs. Plasma tissue factor antigen concentration (TFag) and tissue factor-expressing plasma microvesicles (MV-TF) activity were assessed. Results: TFag median values were 71.2 [56.8-81.9], 59.7 [47.1-66.6] and 43.9 [29.4-47.9] pg/ml in the cirrhosis with HCC (group 1), cirrhosis without HCC (group 2) and control (group 3) groups, respectively. There was a statistically significant difference between groups 1 and 3 (p<0.001) and groups 2 and 3 (p<0.001), while group 1 had higher values than group 2 without statistical significance (p=0.133). MV-TF showed median values of 4.03 [3.35-4.92], 3.22 [2.44-4.09] and 2.17 [1.49-3.05] pg/ml in groups 1, 2 and 3 respectively. There was a statistically significant difference between groups 1 and 3 (p<0.001) and groups 2 and 3 (p=0.003), while group 1 had higher values than group 2 without statistical significance (p=0.088). In Group 2, the patients’ Child-Pugh (CP) stage was A in 56%, B in 26% and C in 18% of cases, while 50% of the patients had decompensated cirrhosis (DeCi). MV-TF activity significantly correlated with decompensated cirrhosis (p=0.005) and higher CP stage (p=0.011). Finally, MV-TF activity significantly correlated with 12-month mortality (p=0.021).Conclusions: MV-TF activity is elevated in patients with cirrhosis, showing a significant correlation with disease severity. The fact that all patients had stable disease indicates that these dynamics are intrinsic to cirrhosis and independent of acute complications. MV-TF may play an essential role in the procoagulant imbalance of liver cirrhosis and their contribution in disease progression should be studied further.

Εισαγωγή: Η κίρρωση του ήπατος χαρακτηρίζεται από σημαντικές διαταραχές του μηχανισμού πήξης. Ο ιστικός παράγοντας (TF) είναι το κύριο μόριο ενεργοποιητής του καταρράκτη της πήξης. Ο κύριος τρόπος ενεργοποίησης του TF είναι μέσω της έκφρασής του από μικροκυστίδια, καθιστώντας τα ως σημαντικό αντικείμενο έρευνας σε πολλές θρομβωτικές παθήσεις. Ως εκ τούτου, η μελέτη τους μπορεί να προσφέρει πολύτιμες γνώσεις σχετικά με την υπερπηκτικότητα που παρατηρείται στην κίρρωση και τους πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους ενδέχεται να συμβάλλει στην εξέλιξη της νόσου. Η μελέτη μας είχε ως στόχο να αξιολογήσει τα επίπεδα TF και τη δραστηριότητα των μικροκυστιδίων που εκφράζουν TF στο πλάσμα των ασθενών με κίρρωση του ήπατος και την πιθανή συσχέτιση τους με τη βαρύτητα της νόσου. Υλικά & Μέθοδοι: Στη μελέτη εντάχθηκαν προοπτικά 82 ασθενείς [11 με κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ομάδα 1), 50 με κίρρωση (ομάδα 2) και 21 μάρτυρες (ομάδα 3)]. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν θρομβοφιλία, ιστορικό θρόμβωσης, πρόσφατη νοσηλεία, ενεργό λοίμωξη ή κατάχρηση αλκοόλ, καρκίνο, αιματολογικές ασθένειες και χρήση αντιπηκτικών, αντιαιμοπεταλιακών ή αντισυλληπτικών φαρμάκων. Αξιολογήθηκαν η συγκέντρωση του αντιγόνου του TF στο πλάσμα (TFag) και η δραστηριότητα των μικροκυστιδίων πλάσματος που εκφράζουν τον TF (MV-TF). Αποτελέσματα: Οι διάμεσες τιμές TFag ήταν 71.2 [56.8-81.9], 59.7 [47.1-66.6] και 43.9 [29.4-47.9] pg/ml στους ασθενείς με κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ομάδα 1), με κίρρωση (ομάδα 2) και στην ομάδα ελέγχου (ομάδα 3), αντίστοιχα. Υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων 1 και 3 (p<0.001) και των ομάδων 2 και 3 (p<0.001), ενώ η ομάδα 1 είχε υψηλότερες τιμές από την ομάδα 2 χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά (p=0.133). Η δραστηριότητα των MV-TF εμφάνισε διάμεσες τιμές 4.03 [3.35-4.92], 3.22 [2.44-4.09] και 2.17 [1.49-3.05] pg/ml στις ομάδες 1, 2 και 3 αντίστοιχα. Υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων 1 και 3 (p<0.001) και των ομάδων 2 και 3 (p=0.003), ενώ η ομάδα 1 είχε υψηλότερες τιμές από την ομάδα 2 χωρίς στατιστική σημαντικότητα (p=0.088). Στην Ομάδα 2, το στάδιο Child-Pugh (CP) των ασθενών ήταν Α στο 56%, Β στο 26% και C στο 18% των περιπτώσεων, ενώ το 50% των ασθενών είχε μη-αντιρροπούμενη κίρρωση. Η δραστηριότητα MV-TF συσχετίστηκε σημαντικά με την παρουσία μη-αντιρροπούμενης κίρρωσης (p=0.005) και υψηλότερο στάδιο CP (p=0.011). Τέλος, η δραστηριότητα MV-TF συσχετίστηκε σημαντικά με τη θνητότητα 12 μηνών (p=0.021). Συμπεράσματα: Η δραστηριότητα των MV-TF είναι αυξημένη σε ασθενείς με κίρρωση, δείχνοντας σημαντική συσχέτιση με τη βαρύτητα της νόσου. Το γεγονός ότι όλοι οι ασθενείς είχαν σταθερή νόσο δείχνει ότι αυτές οι δυναμικές είναι εγγενείς στην κίρρωση και ανεξάρτητες από οξείες επιπλοκές. Τα MV-TF ενδέχεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στην προθρομβωτική ανισορροπία της κίρρωσης και η συμβολή τους στην εξέλιξη της νόσου θα πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω.