Διερεύνηση των μηχανισμών αντίστασης των καρκινικών κυττάρων μαστού σε αντι-οιστρογόνα

Abstract

The aim of the current thesis is the study of the mechanisms of breast cancer cells’ resistance to anti-estrogen therapies. During this dissertation, in vitro experiments were performed in MCF-7 breast cancer cell line that express estrogen receptor alpha (ERα), as well as in two resistant to hormone therapies cell lines (resistant to Fulvestrant, named MCF-7/Fulv, and resistant to Tamoxifen, named MCF-7/Tam) that were established in the Biochemistry & Clinical Oncology laboratories. The acquired resistance to endocrine therapies does not affect the expression of ERα, while breast cancer cells’ survival and growth seems to be independent of estrogens. Moreover, both resistant cell lines exerted expression of the receptors EGFR andHER-2. Moreover, resistance to hormone therapy seems to promote autophagy in favor of cells’ survival, while it renders both resistant cell lines more aggressive regarding their migration potential. Furthermore, this more aggressive phenotype is characterized by the activation of EGFR signalling pathways, while it was observed that concomitant double targeting of the receptors EGFR and HER-2 might impair cell proliferation. To summarize, both cell lines resistant to hormone therapy are generally characterized by a more aggressive phenotype, while each one exerts different patterns regarding aggressiveness.

Το αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής, είναι η μελέτη των μηχανισμών αντίστασης των καρκινικών κυττάρων μαστού σε αντι-οιστρογονικές θεραπείες. Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης, πραγματοποιήθηκαν in vitro πειράματα σε καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού MCF-7 που εκφράζουν τον οιστρογονικό υποδοχέα άλφα (Estrogen Receptor alpha, ERα), καθώς και σε δύο παράγωγες κυτταρικές σειρές των MCF-7 κυττάρων που αναπτύχθηκαν στα εργαστήρια Βιοχημείας & Κλινικής Ογκολογίας, ώστε να είναι ανθεκτικές στα φάρμακα Φουλβεστράντη (Fulv) και Ταμοξιφαίνη (Tam), (MCF-7/Fulv, MCF-7/Tam), αντίστοιχα, που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού. Κατά την απόκτηση ανθεκτικότητας σε αντι-οιστρογόνα, φαίνεται ότι και οι δύο δημιουργηθείσες κυτταρικές σειρές (MCF-7/Fulv, MCF-7/Tam) εξακολουθούν να εκφράζουν τον ERα, χωρίς ωστόσο η επιβίωση και ανάπτυξη των κυττάρων να εξαρτάται από τα οιστρογόνα, ενώ βρέθηκε ότι οι ανθεκτικές στην ορμονοθεραπεία κυτταρικές σειρές συνεχίζουν να εκφράζουν τους υποδοχείς epidermal growth factor receptor και human epidermal growth factor receptor 2 (EGFR & HER-2). Παράλληλα, η αντίσταση στην ορμονοθεραπεία, προάγει την αυτοφαγία προς όφελος της επιβίωσης, ενώ καθιστά τα κύτταρα πιο επιθετικά αναφορικά με το μεταναστευτικό τους δυναμικό. Επιπλέον, ο πιο επιθετικός φαινότυπος των κυττάρων χαρακτηρίζεται από ενεργοποίηση των σηματοδοτικών μονοπατιών καθοδικά του υποδοχέα EGFR και φαίνεται ότι η ταυτόχρονη, διπλή στόχευση των υποδοχέων EGFR και HER-2 θα μπορούσε να επιβραδύνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Συμπερασματικά, οι δύο ανθεκτικές στην ορμονοθεραπεία καρκινικές κυτταρικές σειρές μαστού, χαρακτηρίζονται συνολικά από έναν πιο επιθετικό φαινότυπο, με ορισμένες διαφοροποιήσεις η καθεμία στα χαρακτηριστικά επιθετικότητας που τη συνοδεύουν.