The role of cognitive reserve, sleep disorders and depression in the progression of cognitive function in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI): the Cretan Aging Cohort (CAC)

Abstract

Our aim was to investigate the association between risk factors (i.e, objectively assessed sleep indices, depression symptoms, cortisol) as well as putative protective factors (i.e, vocabulary knowledge, sleep efficiency) assessed at baseline and cognitive performance assessed at follow-up (7-9 years after initial examination), in a well-characterized subsample of cognitively non-impaired individuals (CNI) and persons with Mild Cognitive Impairment (MCI) from the Cretan Aging Cohort. Whereas previous studies report a link between sleep quality/quantity and cognitive deficits both among CNI and MCI persons, it remains unclear whether short or long sleep duration associates with cognitive deterioration. Furthermore, while prolonged activation of the Hypothalamic-Pituitary-Axis that leads to cortisol hypersecretion, as well as depression symptoms are known to confer higher risk of cognitive decline, the exact nature of the relationship between the aforementioned factors remains to be determined in the context of cohort studies. On the other hand, Cognitive Reserve (CR; as indexed with vocabulary knowledge, education/occupational attainment, etc.) is linked to deceleration of cognitive deficits under specific circumstances (i.e., severity of brain pathology, levels of CR indices). We hypothesized that: 1) persons diagnosed with MCI at baseline would manifest greater cognitive/functionality impairment at follow-up compared to CNI persons (at initial examination), 2) increased cortisol and depression symptoms at baseline would associate with diminished cognitive performance at follow-up, 3) increased total sleep duration (TST), time spent in bed (TiB) and wake after sleep onset (WASO) duration at baseline would predict lower cognitive scores at follow-up, 4) increased baseline sleep efficiency (SE) would predict higher cognitive scores at follow-up, 5) these effects would be more prevalent among persons diagnosed with MCI at baseline and those deteriorated within the 7-year follow-up period (with the exception of sleep efficiency) and 6) increased baseline vocabulary knowledge would predict better cognitive performance at follow-up, especially among persons without cognitive deterioration between baseline and follow-up.The total sample comprised 151 persons (CNI; n=71 and MCI; n=80 at baseline) who were followed-up 7-9 years later. Among the 80 persons with MCI at baseline, the majority remained stable (n=41), 36 persons were diagnosed with dementia and 3 persons conversed to normal cognition at follow-up. In the CNI group, 36 persons remained cognitively intact, whereas 27 and 8 persons were diagnosed as MCI and dementia cases, respectively. Basal plasma cortisol levels were quantified and objectively assessed sleep indices were estimated through a 3-day, 24-hour wrist actigraphy at baseline and follow-up. The 15-item Geriatric Depression scale was administered as a mean to estimate subjective symptoms of depression and finally, vocabulary knowledge was estimated using the score obtained in the Peabody Picture Vocabulary Test (PPVT-R-32) at baseline, as an index of cognitive reserve. A comprehensive neuropsychological assessment was administered in order to estimate memory (i.e., verbal episodic, visuospatial, working memory), executive function (i.e., visuomotor coordination speed, selective attention and task switching), language (i.e., verbal fluency, naming ability), processing speed and visuoconstructive ability at baseline (2013-2014) and follow-up (2020-2022). We found that: 1) persons diagnosed with MCI at baseline manifested greater cognitive/functionality impairment at follow-up, compared to their CNI counterparts, whereas approximately 45% was diagnosed with dementia at follow-up, 2) increased cortisol levels at baseline predicted lower verbal memory and verbal fluency scores at follow-up among CNI persons and those progressed from CNI to MCI/dementia (direct effects), 3) increased depression symptoms at baseline predicted diminished memory performance among MCI persons and those remained MCI at follow-up (indirect effects) as well as those progressed from CNI to MCI/dementia (direct effect), 4) increased baseline 24-hour TST and TiB was associated with lower memory, language and executive scores at follow-up in the MCI group (indirectly through the corresponding sleep indices at follow-up; full mediation), 5) increased TST and TiB predicted lower memory scores at follow-up among CNI persons and those progressed from CNI to MCI/dementia, respectively (indirect and direct effects), 6) increased baseline WASO was associated with reduced processing speed and lower memory scores at follow-up (MCI; direct effects and CNI; direct and indirect effects), 7) higher baseline SE predicted higher memory performance at follow-up (MCI and CNI groups; direct effects) and 8) increased vocabulary knowledge was indirectly associated with better memory, language and executive performance at follow-up (through the corresponding cognitive index at baseline) among those remained cognitively stable as well as those who progressed to MCI/dementia at follow-up. Overall, regarding risk factors of cognitive decline, the aforementioned findings indicate that increased cortisol levels, sleep duration and fragmented sleep predict lower cognitive performance among CNI individuals, whereas higher cortisol and TiB duration associate with diminished memory scores among CNI persons who progressed to MCI/dementia at follow-up. Depression symptoms and disrupted sleep patterns were associated with diminished cognitive performance among MCI individuals. On the other hand, increased baseline sleep efficiency predicted better memory outcomes at follow-up, regardless of the diagnostic group, while higher vocabulary knowledge exerted significant, positive (indirect) effects irrespectively of the cognitive group examined (progressors vs. non-progressors). Given the increasingly high incidence of all-cause dementia, the rates of conversion from MCI to dementia worldwide, as well as the MCI prevalence rates among Greek community-dwelling elderly (fluctuating between 13%-23%), the current study aims to elucidate critical long-term associations between modifiable risk factors of cognitive decline (i.e., cortisol, depression, long sleep duration, fragmented sleep) and putative protective factors (i.e., high sleep efficiency and vocabulary knowledge) for cognitive performance among community-dwelling older people, expanding on previous knowledge concerning timely diagnosis and therapeutic interventions targeting the aforementioned factors.

Η παρούσα εργασία στοχεύει στη διερεύνηση τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου και προστατευτικών παραγόντων έναντι της γνωστικής έκπτωσης σε ένα υποσύνολο γνωστικά υγιών ατόμων (ΓΥ) και ατόμων με Ήπια Γνωστική Διαταραχή (ΗΓΔ) από την Κοορτή Ηλικιωμένων της Κρήτης, στο πλαίσιο προοπτικού ερευνητικού σχεδιασμού. Πιο συγκεκριμένα, διερευνήθηκε η επίδραση αντικειμενικά εκτιμώμενων υπνικών παραμέτρων, των αυτο-αναφερόμενων συμπτωμάτων κατάθλιψης, των επιπέδων κορτιζόλης και του προνοσηρού επιπέδου λεξιλογικής ικανότητας όπως αξιολογήθηκαν στην αρχική εκτίμηση, στην γνωστική επίδοση κατά την επανεκτίμηση. Από την υπάρχουσα βιβλιογραφία προκύπτει ότι οι υπνικές παράμετροι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάδυση μνημονικών και επιτελικών ελλειμμάτων τόσο μεταξύ ΓΥ ατόμων όσο και σε άτομα με ΗΓΔ. Ωστόσο, παραμένει ασαφές κατά πόσον η αυξημένη ή η μειωμένη διάρκεια ύπνου συντείνει στα διαφαινόμενα γνωστικά ελλείμματα. Η αυξημένη (ή χρόνια) ενεργοποίηση του άξονα Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων που οδηγεί σε υπερέκκριση κορτιζόλης καθώς και η καταθλιπτική συμπτωματολογία μπορούν να επιφέρουν δομικές αλλοιώσεις σε εγκεφαλικές περιοχές που ενέχονται στη γνωστική λειτουργία. Ωστόσο, οι μελέτες που έχουν διενεργηθεί αφ’ης στιγμής δεν έχουν οδηγήσει σε σαφή συμπεράσματα σχετικά με επιμέρους γνωστικές λειτουργίες, ενώ οι περισσότερες έρευνες είναι συγχρονικές. Από την άλλη μεριά, η υψηλή λεξιλογική ικανότητα, ως συνιστώσα του νοητικού αποθέματος, φαίνεται να επιβραδύνει την εμφάνιση γνωστικών ελλειμμάτων, τουλάχιστον, μέχρι τη στιγμή που η εγκεφαλική παθολογία ξεπερνά έναν κρίσιμο ουδό.Οι ερευνητικές υποθέσεις διατυπώθηκαν ως εξής: 1) τα άτομα με ΗΓΔ θα εμφανίζουν αυξημένη γνωστική και λειτουργική έκπτωση κατά την επανεκτίμησή τους μετά από 7-9 έτη σε σχέση με τα ΓΥ υποκείμενα, 2) υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης και καταθλιπτικών συμπτωμάτων στην αρχική εκτίμηση θα σχετίζονται με χαμηλότερη γνωστική επίδοση στην επανεκτίμηση, 3) υψηλότερες τιμές 24ωρης διάρκειας ύπνου και παραμονής στο κρεβάτι, καθώς και νυχτερινής αφύπνισης στην αρχική εκτίμηση θα σχετίζονται με μειωμένη γνωστική επίδοση στην επανεκτίμηση, 4) υψηλότερες τιμές αποτελεσματικότητας ύπνου κατά την αρχική εκτίμηση θα σχετίζονται με αυξημένη γνωστική επίδοση στην επανεκτίμηση, 5) οι παραπάνω σχέσεις θα είναι ισχυρότερες και συχνότερες (με εξαίρεση την αποτελεσματικότητα ύπνου) στα άτομα με σοβαρότερα ελλείμματα στην αρχική εκτίμηση (ΗΓΔ) και την επανεκτίμηση (ΗΓΔ, άνοια) και 6) υψηλότερο επίπεδο λεξιλογικής ικανότητας κατά την αρχική εκτίμηση θα σχετίζεται με αυξημένη γνωστική επίδοση κατά την επανεξέταση, ιδιαίτερα στα άτομα με μη μεταβολή της διάγνωσης μεταξύ των δύο φάσεων. Το τελικό δείγμα αποτέλεσαν 151 άτομα (71 ΓΥ και 80 άτομα με ΗΓΔ κατά την αρχική εκτίμηση) που εκτιμήθηκαν σε δύο φάσεις (αρχική και τελική), με διάστημα περίπου 7 ετών μεταξύ των δύο εκτιμήσεων. Από την ομάδα των ατόμων με ΗΓΔ (όπως εκτιμήθηκε αρχικά), στην επανεκτίμηση 41 και 36 άτομα παρέμειναν ΗΓΔ ή διαγνώστηκαν ως άτομα με άνοια, αντίστοιχα, και 3 άτομα βελτιώθηκαν γνωστικά εντός της επταετίας από την αρχική εκτίμηση. Από την ομάδα των ΓΥ (βάσει αρχικής εκτίμησης), στην επανεκτίμηση, 36 άτομα παρέμειναν γνωστικά σταθερά, ενώ 27 και 8 άτομα διαγνώστηκαν με ΗΓΔ και άνοια, αντίστοιχα. Και στις δύο φάσεις, για τον αντικειμενικό προσδιορισμό των παραμέτρων ύπνου πραγματοποιήθηκε 3ήμερη, 24ωρη μελέτη ακτιγραφίας, ενώ για τη μέτρηση των επιπέδων κορτιζόλης ελήφθη δείγμα αίματος (πλάσμα) κατά τις πρώτες πρωινές ώρες. Τα αυτό-αναφερόμενα συμπτώματα κατάθλιψης προσδιορίστηκαν από τη βαθμολογία στη συντομευμένη κλίμακα Geriatric Depression Scale, ενώ το προνοσηρό επίπεδο λεξιλογικής ικανότητας προέκυψε από την βαθμολογία στο εργαλείο Peabody Picture Vocabulary Test-R-32. Διενεργήθηκε πλήρης νευροψυχολογικός έλεγχος με έμφαση στους τομείς της μνήμης (λεκτικής ,επεισοδιακής, οπτικής, μνήμη εργασίας), της γραφοκατασκευαστικής ικανότητας, των σύνθετων επιτελικών έργων (οπτικοκινητικός συντονισμός, επιλεκτική εστίαση προσοχής), της ταχύτητας επεξεργασίας πληροφοριών και της γλωσσικής ικανότητας. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν τόσο κατά την αρχική εκτίμηση (2013-2014) όσο και κατά την επανεκτίμηση (2020-2022), με εξαίρεση τη λεξιλογική ικανότητα που εκτιμήθηκε μόνο κατά την αρχική εκτίμηση. Διαπιστώθηκε ότι: 1)τα άτομα με διάγνωση ΗΓΔ εμφάνισαν σημαντικότερη γνωστική/λειτουργική έκπτωση στους περισσότερους τομείς που εξετάστηκαν σε σχέση με τους ΓΥ, ενώ περίπου οι μισοί (45%) διαγνώστηκαν με άνοια στην επανεκτίμηση, 2) όσο αυξάνονταν τα επίπεδα κορτιζόλης στην αρχική εκτίμηση, τόσο μειωνόταν η επίδοση σε έργα λεκτικής ευχέρειας και μνήμης κατά την επανεκτίμηση μεταξύ των ΓΥ ατόμων και όσων εξελίχθηκαν σε ΗΓΔ/άνοια από τους ΓΥ (άμεση επίδραση), 3) όσο αυξάνονταν η καταθλιπτική συμπτωματολογία (αρχική εκτίμηση) τόσο μειωνόταν η μνημονική επίδοση στην επανεκτίμηση μεταξύ των ατόμων με ΗΓΔ (αρχική διάγνωση, έμμεση επίδραση) και όσων παρέμειναν ΗΓΔ κατά την επανεκτίμηση καθώς και των ΓΥ που εξελίχθηκαν σε ΗΓΔ/άνοια (άμεση επίδραση), 4) όσο αυξάνονταν η διάρκεια ύπνου και παραμονής στο κρεβάτι κατά την αρχική εκτίμηση, τόσο μειωνόταν η επίδοση σε μνημονικά, επιτελικά και γλωσσικά έργα στην επανεκτίμηση (ΗΓΔ βάσει αρχικής διάγνωσης, πλήρης διαμεσολάβηση των αντίστοιχων υπνικών δεικτών στην επανεκτίμηση), 5) όσο αυξανόταν η διάρκεια ύπνου και ο χρόνος παραμονής στο κρεβάτι, τόσο μειωνόταν η μνημονική επίδοση κατά την επανεκτίμηση στους ΓΥ και σε αυτούς ΓΥ που εξελίχθηκαν σε ΗΓΔ/άνοια, αντίστοιχα (έμμεση και άμεση επίδραση), 6) όσο αυξανόταν η διάρκεια των νυχτερινών αφυπνίσεων κατά την αρχική εκτίμηση, τόσο μειωνόταν η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών και η μνημονική επίδοση στην επανεκτίμηση (ΗΓΔ: άμεση επίδραση και ΓΥ: άμεση και έμμεση επίδραση) 7) η υψηλή αποτελεσματικότητα ύπνου στην αρχική εκτίμηση προέβλεψε υψηλή μνημονική επίδοση στην επανεκτίμηση (ανεξαρτήτως αρχικής διάγνωσης, άμεση επίδραση) και 8) η αυξημένη λεξιλογική ικανότητα σχετίστηκε με καλύτερη μνημονική, γλωσσική και επιτελική επίδοση στην επανεκτίμηση, τόσο μεταξύ εκείνων που επιδεινώθηκαν όσο και εκείνων που παρέμειναν γνωστικά σταθεροί εντός της 7ετίας. Εν κατακλείδι, αναφορικά με τους παράγοντες κινδύνου για γνωστική έκπτωση, βρέθηκε ότι τα (υψηλότερα) επίπεδα κορτιζόλης, η αυξημένη διάρκεια ύπνου και ο κατακερματισμένος ύπνος προέβλεψαν μειωμένη γνωστική επίδοση στην επανεξέταση μεταξύ των ΓΥ υποκειμένων, ενώ αντίστοιχα, οι υψηλές συγκεντρώσεις κορτιζόλης και η αυξημένη διάρκεια παραμονής στο κρεβάτι σχετίστηκαν με μειωμένη μνημονική επίδοση μεταξύ των ΓΥ που εξελίχθηκαν σε ΗΓΔ/άνοια στην επανεξέταση. Μεταξύ των ατόμων με ΗΓΔ στην αρχική εκτίμηση, τα συμπτώματα κατάθλιψης και η αυξημένη διάρκεια ύπνου/ παραμονής στο κρεβάτι προέβλεψαν χαμηλή γνωστική επίδοση ακόμη και 7-9 έτη μετά την αρχική εκτίμηση. Η υψηλή αποτελεσματικότητα ύπνου σχετίστηκε με υψηλή μνημονική επίδοση στην επανεξέταση (ανεξαρτήτως της διαγνωστικής ομάδας) και τέλος, η υψηλότερη λεξιλογική ικανότητα σχετίστηκε με καλύτερη μνημονική, γλωσσική και επιτελική επίδοση κατά την επανεκτίμηση τόσο μεταξύ όσων παρέμειναν γνωστικά σταθεροί όσο και μεταξύ όσων επιδεινώθηκαν γνωστικά εντός της 7ετίας. Δεδομένης της αυξανόμενης συχνότητας διαγνώσεων άνοιας και των υψηλών ποσοστών μετατροπής της διάγνωσης από ΗΓΔ σε άνοια που μπορεί να προσεγγίζει το 45%, καθώς και των σημαντικών ποσοστών επικράτησης της ΗΓΔ ανάμεσα σε ηλικιωμένους που διαβιούν στην ελληνική επικράτεια (13%-32%), η παρούσα μελέτη αποσαφηνίζει κρίσιμες σχέσεις μεταξύ δυνητικά τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου (στρες, κατάθλιψη, μακρά διάρκεια/κακή ποιότητα ύπνου) καθώς και προστατευτικών παραγόντων (καλή ποιότητα ύπνου, υψηλή λεξιλογική ικανότητα) και της γνωστικής εξέλιξης ηλικιωμένων της κοινότητας, κατευθύνοντας την κλινική πράξη και συμβάλλοντας στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση των εν λόγω παραμέτρων ή συμβάλλοντας στην ενίσχυση προστατευτικών παραγόντων.