Unravel heterogeneity in human brain aging with neuroimaging and artificial intelligence: clinical, lifestyle, cognitive, and genetic associations

Abstract

The present thesis investigates the complex and multifaceted brain changes associated with aging, which lead to cognitive decline and the development of Alzheimer’s disease (AD). Utilizing and advancing state-of-the-art machine learning techniques and harnessing large-scale datasets, distinct and homogeneous imaging patterns linked to various brain aging trajectories are identified. The overarching objective is to disentangle the neuroanatomical heterogeneity across the brain aging spectrum, examining the variability driven by AD-related degeneration and the influence of co-existing pathologies, lifestyle, environmental, and genetic risk factors. Additionally, this work seeks to leverage the identified dimensions of brain changes to predict future cognitive decline and clinical progression, providing insights that may ultimately improve early diagnosis, risk stratification, and intervention strategies in aging and neurodegenerative diseases. First, the heterogeneity of neuroanatomical brain changes in aging at early asymptomatic phases is investigated by leveraging recent advancements in deep learning and big data analytics. Collectively, there has been an increasing understanding of the neurobiological processes related to various neuropathologies that affect the human brain, including AD and cerebrovascular disease. However, little is known about how people, at the individual level, transition from normal aging to pathologic manifestation. This knowledge gap is partly due to the lack of sufficiently large-scale neuroimaging datasets and the tools to model and validate such complex processes. Unraveling the neuroanatomical heterogeneity in aging at early stages before the emergence of clinical symptoms may provide prognostic information about susceptibility to or presence of neurodegenerative disease and influence patient management and clinical trial recruitment. To address this challenge, a novel semi-supervised clustering method based on generative adversarial networks (GAN), termed Smile-GAN, is applied to cross-sectional anatomic regions of interest (ROI) volumetrics and white matter hyperintensities (WMH) derived from T1- and T2-weighted magnetic resonance imaging (MRI) data, respectively, consolidated by the iSTAGING (imaging‐based coordinate SysTem for AGIng and NeurodeGenerative diseases) consortium for a large-scale and diverse harmonized multi-cohort sample of middle-to-late age cognitively unimpaired individuals (N=27,402). Neuroanatomical subgroups are independently examined in four decade-long age intervals spanning 45 to 85 years, with the use of decade intervals helping to mitigate age-related effects during clustering. The derived subgroups are then correlated with genetic and lifestyle risk factors, biomedical measures, and cognitive decline trajectories. Three subgroups, consistent across decades, are identified within the cognitively unimpaired population. Briefly, a typical aging subgroup characterized by low atrophy and white matter lesions and a genetic profile protective against vascular disease and two accelerated aging subgroups are found: one characterized by elevated cardiovascular disease risk factors, disruption of white matter integrity, and increased cerebral amyloid β deposition, while the other displays diffuse and severe atrophy, likely driven by lifestyle and exposure factors. These subgroups may reflect differential susceptibility to AD and other neurodegenerative conditions, cognitive decline, and clinical progression. Next, a novel methodology for the study of heterogeneity is introduced. Unlike current approaches relying solely on cross-sectional data, thus neglecting dynamic observations of pathological changes, the proposed approach, termed Coupled Cross-sectional and Longitudinal Non-negative Matrix Factorization (CCL-NMF), develops a mutually constrained NMF framework to delineate components that encapsulate distinct patterns of brain alterations derived jointly from cross-sectional and longitudinal data. A cross-sectional map (C-map) captures the cumulative brain changes due to aging or disease over long periods inferred from broader population-level comparisons, while a longitudinal map (L-map) captures the dynamic patterns of brain change on an individual basis. CCL-NMF identifies components shared by C- and L-maps based on the assumption that an aging or disease effect estimated cross-sectionally at a population level should be compatible with dynamic brain changes captured by longitudinal data. It also estimates corresponding coefficients (loadings), representing the degree of expression of each component from each individual by optimizing the reconstruction of both data types, thereby capturing the complex interplay between static and dynamic aspects of brain alterations. Notably, CCL-NMF avoids rigid classification into mutually exclusive categorical subtypes, allowing individuals to exhibit varying degrees of co-expression across multiple patterns, which is important for capturing co-existing pathologies. The proposed methodology is formulated in a general framework, enabling its application to analyses of heterogeneity of any disease characterized by monotonic brain alterations (e.g., gradual gray matter atrophy and cerebrospinal fluid expansion, progressive white matter lesion accumulation, or increasing deposition of neuropathologies such as amyloid and tau). This thesis applies CCL-NMF to parse the heterogeneity of aging-related atrophy using anatomic ROI volumetrics derived from T1-weighted MRI data. The method is first validated using semi-synthetic data with predefined atrophy patterns and severity levels. Then, it is applied to delineate the heterogeneity in an aging population (N=48,949) with a healthy middle-aged cohort (N=977) as a reference. Both populations are drawn from the iSTAGING consortium. The identified components are correlated with AD biomarkers, cognition, cardiovascular disease risk factors, and disease progression, revealing meaningful patterns closely aligned with clinical phenotypes, highlighting the method’s ability to offer deeper insights into the biological processes underlying aging. Importantly, by deriving individualized expression levels across these components, the approach facilitates personalized therapeutic interventions tailored to individual patient profiles, paving the way for more targeted and effective treatment strategies. Moreover, comparisons with state-of-the-art deep learning models applied to the same dataset demonstrate that the CCL-NMF components provide improved predictive power for biomarkers and clinical variables, refining our understanding of brain aging pathways. Finally, the model facilitates out-of-sample application through regression-based loading estimation, broadening its utility in research and clinical contexts.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή εξετάζει την ετερογένεια των αλλαγών που συμβαίνουν στον ανθρώπινο εγκέφαλο με τη γήρανση και την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Για την επίτευξη αυτού του επιστημονικού στόχου, αξιοποιούνται σύγχρονες μέθοδοι μηχανικής μάθησης, οι οποίες εφαρμόζονται σε δεδομένα μαγνητικής τομογραφίας προερχόμενα από μεγάλους και ποικιλόμορφους πληθυσμούς. Συγκεκριμένα, μελετώνται οι νευροανατομικές μεταβολές που συμβαίνουν στον εγκέφαλο σε όλο το φάσμα της γήρανσης, από τα πρώιμα στάδια πριν την εκδήλωση γνωστικής εξασθένησης έως τα προχωρημένα στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ (Alzheimer’s disease). Στην ανάλυση αυτή λαμβάνονται υπόψη παράγοντες όπως η συννοσηρότητα (comorbidity), ο τρόπος ζωής, καθώς και περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες, οι οποίοι ενδέχεται να επηρεάσουν τις εγκεφαλικές αλλαγές. Επιπλέον, η διατριβή επιδιώκει να αξιοποιήσει τα αναδυόμενα μοτίβα δομικών αλλαγών για την πρόβλεψη της πιθανότητας μελλοντικής εμφάνισης γνωστικής εξασθένησης και επιδείνωσης της νόσου με στόχο την βελτίωση των κλινικών παρεμβάσεων και την καλύτερη διαχείριση των ασθενών. Στο πρώτο μέρος της διατριβής, χρησιμοποιείται μία μέθοδος βαθιάς μάθησης (deep learning), το Smile-GAN, που βασίζεται σε παραγωγικά αντιπαραθετικά δίκτυα (generative adversarial networks, GAN), με σκοπό την ανίχνευση μοτίβων δομικών αλλαγών σε γνωσιακά υγιή άτομα. Η μέθοδος εφαρμόζεται σε συγχρονικά (cross-sectional) δεδομένα που περιλαμβάνουν όγκους ανατομικών περιοχών και αλλοιώσεων της λευκής ουσίας (white matter lesions/hyperintensities) του εγκεφάλου, οι οποίοι προέρχονται από εικόνες Τ1- και Τ2- μαγνητικής τομογραφίας. Τα δεδομένα αντλούνται από ένα εκτενές δείγμα 27.402 ατόμων μέσης και προχωρημένης ηλικίας, τα οποία συμμετέχουν στην κοινοπραξία μελετών iSTAGING (imaging‐based coordinate SysTem for AGIng and NeurodeGenerative diseases). Το δείγμα χωρίζεται σε ηλικιακές δεκαετίες, συγκεκριμένα 45-55 ετών μέχρι και 75-85 ετών, προκειμένου να μελετηθεί η ετερογένεια των δομικών αλλαγών ξεχωριστά για κάθε ηλικιακή ομάδα. Στη συνέχεια, μελετώνται συσχετίσεις των εξαγόμενων υποομάδων με παράγοντες όπως η αμυλοειδής β (amyloid β) πρωτεΐνη, που έχει συνδεθεί με τη νόσο Αλτσχάιμερ, καρδιαγγειακοί δείκτες, γνωστικές επιδόσεις, ο τρόπος ζωής και η γενετική προδιάθεση. Τέλος, διερευνάται η συσχέτιση αυτών των υποομάδων πρώιμων δομικών εγκεφαλικών αλλαγών με την πιθανότητα μελλοντικής εμφάνισης ήπιας γνωστικής διαταραχής (mild cognitive impairment). Η μελέτη αυτή εντοπίζει υποομάδες που εμφανίζουν κοινά χαρακτηριστικά μεταξύ των διαφόρων ηλικιακών ομάδων. Συγκεκριμένα, παρατηρούνται μια τυπική υποομάδα γήρανσης με χαμηλά επίπεδα ατροφίας και αλλοιώσεων λευκής ουσίας και γενετικό προφίλ που προστατεύει από καρδιαγγειακές παθήσεις, και δύο υποομάδες προχωρημένης γήρανσης: η πρώτη χαρακτηρίζεται από αυξημένους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις, διαταραχές της ακεραιότητας της λευκής ουσίας και αυξημένη εναπόθεση αμυλοειδούς β, ενώ η δεύτερη παρουσιάζει διάχυτη και υψηλής έντασης εγκεφαλική ατροφία, πιθανώς λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων και παραγόντων που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής. Αυτές οι υποομάδες φαίνεται να αντικατοπτρίζουν τη διαφορετική ευαισθησία των ατόμων των υποομάδων στη γνωστική έκπτωση και τον ρυθμό επιδείνωσής της, καθώς και τη μελλοντική εμφάνιση της νόσου Αλτσχάιμερ. Στο δεύτερο μέρος της διατριβής, αναπτύσσεται μία νέα μεθοδολογία για τη μελέτη της ετερογένειας. Αυτή η προσέγγιση επιδιώκει να ξεπεράσει τους περιορισμούς που επιβάλλουν οι υπάρχουσες μεθοδολογίες, οι οποίες βασίζονται αποκλειστικά σε συγχρονικά δεδομένα για την εύρεση μοτίβων εγκεφαλικής γήρανσης, παραβλέποντας τη δυναμική εξέλιξη της γήρανσης και των σχετικών παθολογικών καταστάσεων σε βάθος χρόνου. Η προτεινόμενη μεθοδολογία, που ονομάζεται από κοινού μη-αρνητική παραγοντοποίηση συγχρονικών και διαχρονικών πινάκων (Coupled Cross-sectional and Longitudinal – Non-negative matrix factorization, CCL-NMF), βασίζεται στη μη-αρνητική παραγοντοποίηση πίνακα και εξάγει τα μοτίβα εκμεταλλευόμενη δύο είδη δεδομένων που προσφέρουν διαφορετικές και δυνητικά συμπληρωματικές πληροφορίες: χάρτες/πίνακες που αποτυπώνουν συγχρονικές και διαχρονικές (longitudinal) αλλαγές στον εγκέφαλο με τη γήρανση. Συγκεκριμένα, η παραγοντοποίηση διεξάγεται από κοινού στους δύο πίνακες: ο συγχρονικός πίνακας αναπαριστά τα μακροχρόνια και σωρευτικά αποτελέσματα της γήρανσης ενός ηλικιωμένου πληθυσμού (πληθυσμός στόχος) σε σχέση με έναν υγιή και νεότερης ηλικίας πληθυσμό (πληθυσμός αναφοράς), ενώ ο διαχρονικός πίνακας αποτυπώνει τις δυναμικές αλλαγές του εγκεφάλου με τη γήρανση σε ατομικό επίπεδο. Η μεθοδολογία CCL-NMF περιλαμβάνει την παραγοντοποίηση κάθε πίνακα σε δύο νέους πίνακες μικρότερων μεγεθών: ο πρώτος πίνακας απεικονίζει τα μοτίβα εγκεφαλικών αλλαγών (πίνακας λεξικό/βάση) και είναι κοινός για τους δύο τύπους δεδομένων και ο δεύτερος πίνακας (πίνακας συντελεστών/βαρών) προσδιορίζει τον βαθμό έκφρασης κάθε μοτίβου σε ατομικό επίπεδο και διαφοροποιείται για τα συγχρονικά και τα διαχρονικά δεδομένα. Επιπλέον, σε αντίθεση με προηγούμενα μοντέλα, η μέθοδος CCL-NMF δεν προσεγγίζει την ετερογένεια ως ένα πρόβλημα συσταδοποίησης, καθώς επιτρέπει στο κάθε άτομο την ταυτόχρονη έκφραση πολλαπλών μοτίβων με διαφορετικούς συντελεστές. Αυτή η μεθοδολογία μπορεί να εφαρμοστεί για τη μελέτη διαφόρων χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την εγκεφαλική γήρανση όπως η σταδιακή συρρίκνωση/ατροφία της φαιάς ουσίας, η προοδευτική εναπόθεση αμυλοειδούς β και tau πρωτεϊνών, η αυξανόμενη συσσώρευση αλλοιώσεων της λευκής ουσίας στον εγκέφαλο, κ.λπ. Η παρούσα διατριβή επικεντρώνεται στην εφαρμογή του μοντέλου για τη μελέτη της εγκεφαλικής ατροφίας, χρησιμοποιώντας όγκους ανατομικών περιοχών προερχόμενους από εικόνες Τ1-μαγνητικής τομογραφίας. Δεδομένου του χαρακτήρα του προβλήματος, το οποίο αφορά μη-επιβλεπόμενη μάθηση χωρίς σαφώς καθορισμένη λύση, η επικύρωση της μεθόδου πραγματοποιείται με τη χρήση ημι-συνθετικών δεδομένων, στα οποία έχουν προσομοιωθεί συγκεκριμένα μοτίβα ατροφίας. Με αυτό τον τρόπο, διερευνάται η ικανότητα του μοντέλου να ανιχνεύει τα προσομοιωμένα μοτίβα. Στη συνέχεια, το μοντέλο χρησιμοποιείται για την εύρεση μοτίβων εγκεφαλικής ατροφίας σε έναν πληθυσμό προχωρημένης ηλικίας (N=48.949) έχοντας ως αναφορά έναν υγιή πληθυσμό μέσης ηλικίας (N=977), και οι δύο προερχόμενοι από το iSTAGING. Η ανάλυση των συσχετίσεων με παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, βιοδείκτες της νόσου Αλτσχάιμερ, γνωστική έκπτωση και πιθανότητα μελλοντικής επιδείνωσης αυτής, φανερώνει ότι τα αναδυόμενα μοτίβα ατροφίας ευθυγραμμίζονται με κλινικούς φαινότυπους. Επιπλέον, η εξαγωγή εξατομικευμένων επιπέδων έκφρασης αυτών των μοτίβων μέσω των συντελεστών προάγει την κατεύθυνση ενός πιο εξατομικευμένου προγράμματος διαχείρισης ασθενών και σχεδιασμού θεραπευτικών παρεμβάσεων. Επιπλέον, η σύγκριση με προηγμένα μοντέλα βαθιάς μάθησης που εφαρμόζονται στα ίδια δεδομένα φανερώνει ότι οι συντελεστές έκφρασης των μοτίβων CCL-NMF προσφέρουν βελτιωμένη προβλεπτική ικανότητα για διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά. Έτσι, συνεισφέρουν στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών γήρανσης και νευροεκφυλισμού. Τέλος, αναπτύσσονται μοντέλα παλινδρόμησης για την γρήγορη και εύκολη εκτίμηση των συντελεστών αυτών των μοτίβων σε νέα σύνολα δεδομένων, χωρίς να απαιτείται η εφαρμογή της μεθόδου από την αρχή, διευρύνοντας έτσι την χρήση αυτής σε διαφορετικά ερευνητικά και κλινικά περιβάλλοντα.