Σύγχρονες στατιστικές μέθοδοι μετά-ανάλυσης (network meta-analysis) για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας θεραπευτικών παρεμβάσεων σε χρόνια νοσήματα και τον έλεγχο πιθανών προγνωστικών παραγόντων

Abstract

The scope of this Ph.D. thesis was the evaluation of the effectiveness of treatments reported by published randomized clinical trials, primarily in the field of vascular surgery, that often lack direct comparisons between treatments, using the methods of "network meta-analysis" (NMA) and "umbrella review".The past few years, the synthesis of evidence through NMA methods has be-come increasingly popular, showing an exponential increase in the number of publications employing NMA. Network meta-analysis is an extension of the meta-analysis method and allows the evaluation of multiple treatments in a single analysis, combining direct and indirect evidence. In the general part of this thesis, the methodology of the conventional meta-analysis is described, followed by an extensive presentation of the methodology of NMA, as well as the "umbrella review". Next, practical applications of the aforementioned methods was performed and yielded three studies on the field of vascular surgery. The first study concerns carotid endarterectomy closure techniques, aiming to re-evaluate the potential of different closure techniques. The meta-analysis concludes that reverse endarterectomy (EvE) is associated with a reduced risk of early postoperative combined 30-day stroke and death rate when compared with other arterial occlusion methods, apart from PTFE and bovine pericardium patching. The SUCRA analysis indicated that the EvE method was associated with the highest probability of being the best closure method. The second study compared the efficacy of first-line endovascular therapies for the treatment of arteriovenous fistula stenosis and concluded that DCBA ranks as the best treatment option in terms of 6-month failure rate, followed by CtBA. Finally, an umbrella review was performed to compare simple angioplasty versus paclitaxel-coated balloon in arteriovenous fistula and graft stenosis. Its purpose is to summarize and to enhance evidence reliability, given the growing number of existing meta-analyses and systematic reviews on this topic. The implementation of network meta-analysis studies engaged the random effects model that included the following steps: direct comparison of treatments, indirect comparison and a combination of direct and indirect comparison, as well as the Stata routines. In addition, the predictive intervals (PIs), which are important tool that predicts the actual treatment effect to be expected in future studies, were also calculated. In the study that compares carotid endarterectomy closure techniques, PIs in-creased confidence in comparisons of reverse endarterectomy versus polyurethane and Dacron grafts, an important finding for future analyzes. In five statistically significant results of the "umbrella review", the estimation of PIs included null, except from the assessment of TLPP at 12 months. The thesis demonstrated that the use of modern methods, such as network me-ta-analysis and "umbrella review", for evidence synthesis are attractive methodologies for the evaluation of multiple treatments, the combination of both direct and indirect comparisons of these treatments in a single analysis, aspects that are useful for re-searchers, clinicians and decision makers across the clinical domain.

Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας θεραπειών με βάση δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες κυρίως από τον τομέα της αγγειοχειρουργικής, ειδικά στην περίπτωση απουσίας άμεσων συγκρίσεων των θεραπειών αυτών, με τη χρήση των μεθόδων της «μετα-ανάλυσης δικτύου» και της «ανασκόπησης ομπρέλα». Τα τελευταία χρόνια, η σύνθεση αποδεικτικών στοιχείων με τη χρήση μεθόδων μετα-ανάλυσης δικτύου (network meta-analysis, NMA) γίνεται ολοένα και πιο δημοφιλής, παρουσιάζοντας μια εκθετική αύξηση στον αριθμό των δημοσιεύσεων με NMA. Στην πράξη, η μετα-ανάλυση δικτύου είναι η επέκταση της μεθόδου της μετα-ανάλυσης και επιτρέπει την αξιολόγηση πολλαπλών θεραπειών σε μια μόνο ανάλυση, συνδυάζοντας τόσο τις άμεσες όσο και τις έμμεσες συγκρίσεις. Στο γενικό μέρος της διδακτορικής αυτής διατριβής περιγράφεται αρχικά η μεθοδολογία της συμβατικής μετα-ανάλυσης, στη συνέχεια αναλύεται εκτεταμένα η μεθοδολογία της μετα-ανάλυσης δικτύου, καθώς και της «ανασκόπησης ομπρέλα». Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε μια πρακτική εφαρμογή των ανωτέρω μεθόδων στα πλαίσια τριών μελετών που αφορούν κατά κύριο λόγο τον τομέα της αγγειοχειρουργικής. Η πρώτη μελέτη αφορά τις τεχνικές σύγκλεισης καρωτιδικής ενδαρτηρεκτομής, με στόχο την επαναξιολόγηση των δυνατοτήτων των διαφόρων τεχνικών κλεισίματος. Η μετα-ανάλυση δικτύου κατέδειξε ότι η ανάστροφη ενδαρτηρεκτομή (EvE) σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο πρώιμου μετεγχειρητικού συνδυασμένου εγκεφαλικού επεισοδίου 30 ημερών και ποσοστού θανάτου έναντι άλλων μεθόδων αρτηριακής σύγκλεισης, χωρίς να παρατηρούνται σημαντικές διαφορές με τις τεχνικές PTFE και το εμβάλωμα του περικαρδίου βοοειδών. Η ανάλυση SUCRA έδειξε ότι η μέθοδος EvE συσχετίστηκε με την υψηλότερη πιθανότητα να είναι η καλύτερη μέθοδος κλεισίματος. Η δεύτερη μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα ενδαγγειακών θεραπειών πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της στένωσης αρτηριοφλεβικού συριγγίου και έδειξε ότι το DCBA κατατάσσεται ως η καλύτερη επιλογή θεραπείας, αναφορικά με το ποσοστό αποτυχίας 6 μηνών, ακολουθούμενο από το CtBA. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μια ανασκόπηση τύπου «ομπρέλα» για τη σύγκριση της απλής αγγειοπλαστικής έναντι αυτής με μπαλόνι επικαλυμμένο με πακλιταξέλη σε αρτηριοφλεβικό συρίγγιο και στένωση μοσχεύματος. Σκοπός της είναι η σύνοψη και εξαγωγή αξιόπιστων στοιχείων, δεδομένου του αυξανόμενου αριθμού των υπαρχουσών μετα-αναλύσεων και συστηματικών ανασκοπήσεων για το συγκεκριμένο θέμα. Για την πραγματοποίηση της μετα-ανάλυσης δικτύου χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (random effect model), που περιλάμβανε τα εξής βήματα: άμεση σύγκριση θεραπειών, έμμεση σύγκριση και συνδυασμός άμεσης και έμμεσης σύγκρισης, καθώς και τις ρουτίνες Stata. Επιπλέον, υπολογίστηκαν και τα διαστήματα πρόβλεψης (predictive interval), τα οποία είναι ένα σημαντικό εργαλείο καθώς προβλέπουν ποιο είναι το πραγματικό αποτέλεσμα θεραπείας που μπορεί να αναμένεται σε μελλοντικές μελέτες. Στην μελέτη που συγκρίθηκαν οι τεχνικές σύγκλεισης καρωτιδικής ενδαρτηρεκτομής, τα διαστήματα πρόβλεψης αύξησαν την εμπιστοσύνη στις συγκρίσεις της ανάστροφης ενδαρτηρεκτομής έναντι πολυουρεθάνης και εμβάλωματων Dacron, γεγονός που θα βοηθήσει μελλοντικά στις επόμενες αναλύσεις. Σε πέντε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα της ανασκόπησης «ομπρέλα» που πραγματοποιήθηκε, οι εκτιμήσεις των «διαστημάτων πρόβλεψης» περιλάμβαναν τη μηδενική τιμή, με εξαίρεση μόνο την αξιολόγηση του TLPP στους 12 μήνες. Η παρούσα μελέτη κατέδειξε ότι η σύνθεση αποδεικτικών στοιχείων με τη χρήση σύγχρονων μεθόδων, όπως η «μετα-ανάλυση δικτύου» και η «ανασκόπηση ομπρέλα» θα μπορούσε να αποτελέσει μία ελκυστική μεθοδολογία αξιολόγησης πολλαπλών θεραπειών, συνδυάζοντας σε μια μόνο ανάλυση τόσο τις άμεσες όσο και τις έμμεσες συγκρίσεις των θεραπειών αυτών, χρήσιμη για ερευνητές, κλινικούς ιατρούς και υπεύθυνους λήψης αποφάσεων σε όλο το κλινικό φάσμα.