Cardiovascular risk evaluation and attainment of therapeutic targets in antiphospholipid syndrome

Abstract

Topic-Aim: The investigational aims underlying the work detailed in this doctoral dissertation include the evaluation of cardiovascular risk, prevalence and target attainment of traditional cardiovascular risk factors (CVRFs) in patients with antiphospholipid syndrome (APS). We also aimed to assess these outcomes in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) with or without coexistent APS, in the context of a multicentre, multi-ethnic SUrvey of cardiovascular Risk Factors in patients with SLE and APS (SURF-SLE and APS), presented within this dissertation. Methods-Procedures: Adult patients with APS followed in the outpatient Rheumatology clinic of the First Department of Propaedeutic Internal Medicine, National and Kapodistrian University of Athens Medical School (Laikon General Hospital) were assessed for eligibility. APS patients aged ≥ 70 years, with symptomatic or clinically evident atherosclerotic cardiovascular disease (CVD), active malignancy, pregnancy, acute illness or diabetes mellitus (DM) were excluded. Participants were matched in a 1:1 ratio for age and sex with eligible patients with rheumatoid arthritis (RA) and DM followed in the corresponding outpatient Units of the same Department. For the SURF-SLE and APS project, adult SLE patients with or without concomitant APS followed between 2015 and 2020 (extended to 2022 for the centres not able to complete the survey by the end of 2020 due to the COVID-19 pandemic) were eligible and were recruited from the Rheumatology Unit of our Department and 26 other research centers with experience in SLE and/or APS, spanning 24 countries across five continents. Patient characteristics, along with various disease-related and CVRF parameters were retrieved from medical records at the time of the patients’ visit at the department. Patients with APS were categorised based on their initial visit into two subgroups (2011–2015 and 2016–2020 APS subgroups) and were compared with age- and sex-matched RA and DM patients. In the SURF-SLE and APS study, the outcomes were assessed in the entire SLE cohort and potential differences were examined according to participating country income level and APS coexistence. The Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) tool, endorsed by the European Society of Cardiology (ESC), was employed for individual CVD risk stratification. CVRF therapeutic targets were defined according to the ESC guidelines, corresponding to the time periods assessed in this dissertation. Individual and composite CVRF control was compared between APS subgroups, and in APS versus RA and DM. The presence of metabolic syndrome (MetS) was evaluated based on three different sets of diagnostic criteria: Joint Interim Statement (JIS), International Diabetes Federation (IDF) and modified National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII). Multivariate logistic regression models were applied to assess potential associations of MetS with different patient groups, as well as various clinical, laboratory and subclinical atherosclerosis parameters (presence of carotid and femoral atherosclerotic plaques detected via vascular ultrasound at the time of patients’ visit) specifically in APS patients. Results-Conclusions: We identified a comparable or higher prevalence of CVRFs in patients with APS compared to age-/sex-matched patients with RA and DM but low CVRF target attainment in APS according to the ESC guidelines, ranging between 31% and 86% for the targets of exercise, body mass index (BMI), lipids (low-density lipoprotein [LDL], high-density lipoprotein [HDL], triglycerides), smoking and blood pressure (BP). Despite improvements between 2011–2015 and 2016–2020, CVRF control in high/very high-risk patients with APS remained suboptimal at 12%, 18%, 24% and 35% for LDL, waist circumference, exercise and BMI, respectively, and 59%–65% for triglycerides, HDL and BP, in the 2016–2020 subgroup. CVRF control was worse in APS compared to RA for smoking (p=0.014), HDL (p<0.001), waist circumference (p=0.042) and five CVRFs (p=0.030), and compared to DM for exercise (p=0.077). Similar results were found in the sensitivity analysis. The prevalence of MetS was 23.9%, 23.2%, 20.3% (according to JIS, IDF, modified NCEP-ATPIII criteria, respectively) in APS versus 17.4%, 17.4%, 13% in RA (p=0.181, p=0.231, p=0.106, respectively), and 44.2%, 44.2%, 40.6% in DM patients. Multivariate analysis showed that patients with SLE/APS had approximately a 2.5-fold higher risk of MetS compared to RA patients. MetS in APS was independently associated with arterial thrombosis (odds ratio 3.5, p=0.030). The odds ratio for MetS was 1.16 for each unit increase in C-reactive protein levels based on JIS and IDF criteria, and 1.49 and 1.47 for each unit increase in uric acid levels using the IDF and modified NCEP-ATPIII models, respectively. APS patients with atherosclerotic carotid plaques had 4 to 6.5-fold higher risk of MetS. The odds of MetS decreased by 26% with an increase in physical activity by one hour per week.In the SURF-SLE and APS study, a high prevalence of CVRFs (hypertension in 35.6% [1210 of 3398], obesity in 23.7% [751 of 3169], and hyperlipidaemia in 19.8% [650 of 3279]) and suboptimal control of modifiable CVRFs (BP <130/80 mm Hg, BMI, and lipids) were observed in the entire SLE group. Higher prevalence of CVRFs but better BP (target of < 130/80 mm Hg) (54.9% [1170 of 2132 patients] vs 46.8% [519 of 1109 patients], p<0.001) , and lipid control (75.0% [895 of 1194 patients] vs 51.4% [386 of 751 patients], p<0.001 for HDL; 66.4% [769 of 1158 patients] vs 60.8% [453 of 745 patients], p=0.013 for non-HDL; 80.9% [1017 of 1257 patients] vs 61.4% [486 of 792 patients], p<0.001 for triglycerides) were noted in patients from high-income versus middle-income countries. Patients with SLE/APS had a higher prevalence of hypertension (47.1% [262 of 556 patients] vs 34.6% [736 of 2125 patients], p<0.001), hyperlipidaemia (34.6% [189 of 547 patients] vs 21.2% [447 of 2105 patients], p<0.001), obesity (29.0% [150 of 518 patients] vs 24.0% [471 of 1960 patients], p=0.021), and type II DM (7.9% [43 of 547 patients] vs 5.1% [107 of 2084 patients], p=0.014), and significantly lower attainment for BMI (37.1% [192 of 518 patients] vs 50.5% [989 of 1960 patients], p<0.001) , LDL (48.3% [156 of 323 patients] vs 61.7% [771 of 1249 patients]; p<0.001), and non-HDL (55.7% [175 of 314 patients] vs 65.9% [807 of 1224 patients], p=0.001) targets compared to SLE/non-APS patients. In conclusion, traditional CVRFs are prevalent in patients with APS at comparable or higher rates than in patients with RA and DM. Arterial thrombosis, CVD risk biomarkers, physical activity, and subclinical atherosclerosis in APS are strongly associated with the presence of MetS, which is diagnosed in one-fourth of these patients. Despite noted improvements in CVRF control, target attainment in APS remains inadequate, particularly in patients classified as high and very high CVD risk. Similarly with APS, patients with SLE are also characterised by a high prevalence yet inadequate control of traditional CVRFs, especially observed in patients from middle-income countries and those with concomitant APS. These results underscore the necessity for proactive and comprehensive CVD management in patients with APS, as well as SLE. Global-level individualized CVD risk stratification, recognition of MetS as a clinical entity in these patients, and thorough control of modifiable CVRFs similar to that implemented in other high CVD risk disorders are fundamental to providing high-quality care. Our results align with the recent EULAR recommendations prioritizing CVD management in SLE and APS patients, and support ongoing efforts to develop disease-specific CVD risk calculators and management strategies to effectively address the CVD burden in these populations.

Θέμα-Σκοπός: Η παρούσα διδακτορική διατριβή αφορά στην αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, τη διερεύνηση του επιπολασμού και της επίτευξης στόχων των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦΣ). Επίσης, οι παράμετροι αυτές εξετάστηκαν σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), με ή χωρίς συνυπάρχον ΑΦΣ, στο πλαίσιο μιας πολυκεντρικής, πολυεθνικής μελέτης των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΣΕΛ και AΦΣ, τα αποτελέσματα της οποίας συμπεριλαμβάνονται σε αυτή τη διατριβή. Μέθοδοι-Διαδικασίες: Υποψήφιοι για συμμετοχή ήταν όλοι οι ενήλικες ασθενείς με ΑΦΣ που παρακολουθούνταν στο εξωτερικό Ρευματολογικό ιατρείο της 1ης Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (Γενικό Νοσοκομείο ‘‘Λαϊκό’’). Ασθενείς με ΑΦΣ ηλικίας ≥ 70 ετών, με συμπτωματική ή κλινικά εμφανή αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, ενεργό κακοήθεια, εγκυμοσύνη, οξεία ασθένεια ή σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αποκλείστηκαν. Οι συμμετέχοντες αντιστοιχίστηκαν κατά ηλικία και φύλο σε αναλογία 1:1 με ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και ΣΔ, που παρακολουθούνταν στα αντίστοιχα εξωτερικά ιατρεία της ίδιας κλινικής κατά το χρονικό διάστημα επιλογής των συμμετεχόντων. Για την προαναφερθείσα πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με ΣΕΛ και ΑΦΣ, υποψήφιοι για συμμετοχή ήταν οι ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ με ή χωρίς συνυπάρχον AΦΣ, που παρακολουθούνταν κατά το χρονικό διάστημα 2015-2020 (με επέκταση έως το 2022, για τα κέντρα που δεν ήταν δυνατό να συμπληρώσουν τα δεδομένα της μελέτης μέχρι το τέλος του 2020 λόγω της πανδημίας COVID-19) από τη Ρευματολογική Μονάδα του Τμήματός μας και 26 άλλα ερευνητικά κέντρα με εμπειρία στο ΣΕΛ και/ή ΑΦΣ, από συνολικά 24 χώρες σε πέντε ηπείρους. Κατόπιν πληροφορημένης συγκατάθεσης, τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, διάφορες παράμετροι σχετιζόμενες με τη νόσο, παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και σχετικές εργαστηριακές μετρήσεις που καταγράφηκαν κατά την επίσκεψη των ασθενών στο τμήμα, ανακτήθηκαν από τα ιατρικά αρχεία. Οι ασθενείς με AΦΣ κατηγοριοποιήθηκαν με βάση την αρχική τους επίσκεψη σε δύο υποομάδες (υποομάδες AΦΣ 2011-2015 και 2016-2020) και συγκρίθηκαν με αντιστοιχισμένους κατά ηλικία και φύλο ασθενείς με ΡΑ και ΣΔ. Στην πολυκεντρική μελέτη, τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν στο σύνολο του πληθυσμού με ΣΕΛ και εξετάστηκαν πιθανές διαφορές ανάλογα με το εισόδημα των συμμετεχουσών χωρών και τη συνύπαρξη ΑΦΣ. Το προβλεπτικό μοντέλο SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), που υποστηρίζεται από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία, χρησιμοποιήθηκε για τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου των ασθενών. Οι θεραπευτικοί στόχοι των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου καθορίστηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, που αντιστοιχούν στις χρονικές περιόδους που εξετάστηκαν σε αυτή τη διατριβή. Ο έλεγχος των μεμονωμένων και πολλαπλών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου συγκρίθηκε μεταξύ των υποομάδων ΑΦΣ, όσο και μεταξύ των ασθενών με ΑΦΣ έναντι αυτών με ΡΑ και ΣΔ. Η παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ) αξιολογήθηκε βάσει τριών διαφορετικών διαγνωστικών κριτηρίων: Κοινός Ορισμός από διάφορους οργανισμούς (Joint Interim Statement - JIS), κριτήρια από τη Διεθνή Ομοσπονδία Διαβήτη (International Diabetes Federation - IDF) και τροποποιημένα κριτήρια του Εθνικού Εκπαιδευτικού Προγράμματος για τη Χοληστερόλη των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής - Τρίτου Συμποσίου για τη θεραπεία των ενηλίκων (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III - NCEP-ATPIII). Εφαρμόστηκαν πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης για την αξιολόγηση πιθανών συσχετίσεων του ΜΣ με διαφορετικές ομάδες ασθενών, καθώς και με διάφορους κλινικοεργαστηριακούς παράγοντες και παραμέτρους υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης (παρουσία αθηροσκληρωτικών πλακών καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών, όπως αυτές ανιχνεύθηκαν με υπερηχογραφική εξέταση κατά την επίσκεψη των ασθενών) ειδικά σε ασθενείς με ΑΦΣ. Αποτελέσματα-Συμπεράσματα: Οι ασθενείς με ΑΦΣ είχαν συγκρίσιμο ή υψηλότερο επιπολασμό κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε σχέση με αντιστοιχισμένους ως προς ηλικία και φύλο ασθενείς με ΡΑ και ΣΔ, αλλά χαμηλή επίτευξη θεραπευτικών στόχων σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, κυμαινόμενη μεταξύ 31% και 86% για τους στόχους της άσκησης, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), λιπιδίων (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη [low-density lipoprotein - LDL], υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη [high-density lipoprotein - HDL], τριγλυκερίδια), καπνίσματος και αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Παρά τη βελτίωση μεταξύ των χρονικών περιόδων 2011–2015 και 2016–2020, ο έλεγχος των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς υψηλού/πολύ υψηλού κινδύνου με ΑΦΣ παρέμεινε ανεπαρκής, με ποσοστά επίτευξης 12%, 18%, 24% και 35% για LDL, περίμετρο μέσης, άσκηση και ΔΜΣ, αντίστοιχα, και 59%-65% για τα τριγλυκερίδια, HDL και ΑΠ στην υποομάδα 2016–2020. Η επίτευξη στόχων ήταν χειρότερη στους ασθενείς με ΑΦΣ σε σύγκριση με αυτούς με ΡΑ για το κάπνισμα (p=0.014), την HDL (p<0.001), την περίμετρο μέσης (p=0.042) και το στόχο των πέντε παραγόντων (p=0.030), και σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΣΔ για την άσκηση (p=0.077). Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν στην ανάλυση ευαισθησίας. Ο επιπολασμός του ΜΣ ήταν 23.9%, 23.2%, 20.3% (σύμφωνα με τα κριτήρια JIS, IDF, τροποποιημένα NCEP-ATPIII, αντίστοιχα) στο ΑΦΣ έναντι 17.4%, 17.4%, 13% στη ΡΑ (p=0.181, p=0.231, p=0.106, αντίστοιχα) και 44.2%, 44.2%, 40.6% στο ΣΔ. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με ΣΕΛ/ΑΦΣ είχαν περίπου 2.5 φορές υψηλότερο κίνδυνο για ΜΣ σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΡΑ. Το ΜΣ στο ΑΦΣ σχετίστηκε ανεξάρτητα με αρτηριακή θρόμβωση (λόγος πιθανοτήτων 3.5, p=0.030). Ο λόγος πιθανοτήτων για το ΜΣ ήταν 1.16 για κάθε μονάδα αύξησης των επιπέδων της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης σύμφωνα με τα κριτήρια JIS και IDF και 1.49 και 1.47 για κάθε μονάδα αύξησης των επιπέδων ουρικού οξέος χρησιμοποιώντας τα μοντέλα IDF και τροποποιημένα NCEP-ATPIII, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ΑΦΣ στους οποίους ανιχνεύτηκαν αθηροσκληρωτικές πλάκες στις καρωτίδες είχαν 4 έως 6.5 φορές υψηλότερο κίνδυνο ΜΣ. Οι πιθανότητες για ΜΣ μειώθηκαν κατά 26% με αύξηση της φυσικής δραστηριότητας κατά μία ώρα την εβδομάδα.Στο τμήμα της διατριβής που περιλαμβάνει τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής μελέτης των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΣΕΛ και AΦΣ, υψηλός επιπολασμός των παραγόντων αυτών (υπέρταση σε 35.6% [1210 από 3398], παχυσαρκία σε 23.7% [751 από 3169], και υπερλιπιδαιμία σε 19.8% [650 από 3279]) και μη ικανοποιητικός έλεγχος των αντίστοιχων στόχων (για ΑΠ <130/80 mm Hg, ΔΜΣ, και λιπίδια) παρατηρήθηκαν σε ολόκληρη την ομάδα ασθενών με ΣΕΛ. Υψηλότερος επιπολασμός των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου αλλά καλύτερος έλεγχος ΑΠ (στόχος < 130/80 mm Hg) (54.9% [1170 από 2132 ασθενείς] έναντι 46.8% [519 από 1109 ασθενείς], p<0.001), και λιπιδίων (75.0% [895 από 1194 ασθενείς] έναντι 51.4% [386 από 751 ασθενείς], p<0.001 για HDL, 66.4% [769 από 1158 ασθενείς] έναντι 60.8% [453 από 745 ασθενείς], p=0.013 για μη-HDL χοληστερόλη, 80.9% [1017 από 1257 ασθενείς] έναντι 61.4% [486 από 792 ασθενείς], p<0.001 για τριγλυκερίδια) παρατηρήθηκαν σε ασθενείς από χώρες υψηλού εισοδήματος σε σύγκριση με χώρες μεσαίου εισοδήματος. Οι ασθενείς με ΣΕΛ/ΑΦΣ είχαν υψηλότερο επιπολασμό υπέρτασης (47.1% [262 από 556 ασθενείς] έναντι 34.6% [736 από 2125 ασθενείς], p<0.001), υπερλιπιδαιμίας (34.6% [189 από 547 ασθενείς] έναντι 21.2% [447 από 2105 ασθενείς], p<0.001), παχυσαρκίας (29.0% [150 από 518 ασθενείς] έναντι 24.0% [471 από 1960 ασθενείς], p=0.021), και ΣΔ τύπου 2 (7.9% [43 από 547 ασθενείς] έναντι 5.1% [107 από 2084 ασθενείς], p=0.014), καθώς και σημαντικά χαμηλότερη επίτευξη για τους στόχους του ΔΜΣ (37.1% [192 από 518 ασθενείς] έναντι 50.5% [989 από 1960 ασθενείς], p<0.001), της LDL (48.3% [156 από 323 ασθενείς] έναντι 61.7% [771 από 1249 ασθενείς], p<0.001), και της μη-HDL χοληστερόλης (55.7% [175 από 314 ασθενείς] έναντι 65.9% [807 από 1224 ασθενείς], p=0.001) σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΣΕΛ χωρίς ΑΦΣ. Συμπερασματικά, οι κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου είναι συχνοί στους ασθενείς με ΑΦΣ, σε συγκρίσιμα ή υψηλότερα ποσοστά από αυτούς με ΡΑ και ΣΔ. Η αρτηριακή θρόμβωση, οι βιοδείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου, η φυσική δραστηριότητα και η υποκλινική αθηροσκλήρυνση στο ΑΦΣ συνδέονται στενά με την παρουσία του ΜΣ, το οποίο διαγιγνώσκεται στο ένα τέταρτο των ασθενών αυτών. Παρά την παρατηρούμενη βελτίωση στον έλεγχο των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου με την πάροδο του χρόνου, η επίτευξη των στόχων σε ασθενείς με ΑΦΣ παραμένει ανεπαρκής, ιδιαίτερα σε αυτούς που ταξινομούνται ως υψηλού και πολύ υψηλού ρίσκου. Ομοίως με το ΑΦΣ, οι ασθενείς με ΣΕΛ χαρακτηρίζονται επίσης από υψηλό επιπολασμό αλλά ανεπαρκή έλεγχο των κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακής νόσου, φαινόμενο που παρατηρείται ιδιαίτερα σε ασθενείς από χώρες μεσαίου εισοδήματος και σε αυτούς με συνυπάρχον ΑΦΣ.Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα για πρόληψη και ολοκληρωμένη διαχείριση της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΑΦΣ, καθώς και με ΣΕΛ. Η εξατομικευμένη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε παγκόσμιο επίπεδο, η αναγνώριση του ΜΣ ως κλινικής οντότητας σε αυτούς τους ασθενείς και ο ενδελεχής έλεγχος των τροποποιήσιμων καρδιομεταβολικών παραγόντων ακολουθώντας προσέγγιση παρόμοια με αυτή που εφαρμόζεται σε άλλες νόσους με υψηλό καρδιαγγειακό ρίσκο, είναι θεμελιώδεις για την παροχή φροντίδας υψηλής ποιότητας. Τα αποτελέσματά μας ευθυγραμμίζονται με τις πρόσφατες συστάσεις της Ευρωπαικής Ρευματολογικής Εταιρείας που προτεραιοποιούν την καρδιαγγειακή υγεία των ασθενών με ΣΕΛ και ΑΦΣ και υποστηρίζουν τις συνεχείς προσπάθειες για ανάπτυξη νοσοειδικών μοντέλων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου και στρατηγικών αποτελεσματικής αντιμετώπισης της καρδιαγγειακής νόσου σε αυτούς τους πληθυσμούς.