Μελέτη της επίδρασης της θεραπείας με RGTA matrix στην επούλωση των χρόνιων διαβητικών ελκών

Abstract

Introduction: Diabetic foot ulcers are a serious complication of diabetes mellitus and their management remains a challenge for clinicians. ReGenerating Tissue Agents (RGTA) technology is a minimally invasive approach in the field of regenerative medicine that acts as a heparin sulfate glycosaminoglycan mimetic and promotes wound healing. Clinical data from the use of RGTAs in patients with diabetic foot ulcers are scarce. Objectives: The objective of this study was to evaluate the efficacy of RGTA matrix technology, when used on top of standard of care, in the management of diabetic foot ulcers. For this purpose, a randomized controlled study was conducted in a tertiary hospital. Materials and methods: Patients with diabetes and chronic, hard-to-heal, neuroischemic ulcers were randomized 1: 1 to the control group, that received the standard of care in the management of diabetic foot ulcers, (surgical debridement, gauze binding and offloading) and to the intervention group, that received the standard of care and the application of RGTA in the form of spray twice per week. The duration of the intervention was 12 weeks, followed by a follow-up period of 4 weeks. The primary end-point of the study was complete healing at the end of the intervention period. Skin biopsies from the borders of the wounds were taken at baseline, at 6 weeks and at 12 weeks from a sample of patients. Immunoreactions with antibodies against markers of M1 macrophages (CD64), M2 macrophages (CD163), the receptor 2 of vascular endothelial growth factor (VEGFR2), structural protein collagen I and III (COL1A1 και COL3Α1), vimentin and Ki67 were performed. Results: Thirty one patients completed the study (16 in the intervention and 15 in the control group). No significant differences in terms of demographics, laboratory values and baseline ulcer characteristics were observed between the 2 groups. Five (31.2%) patients in the intervention group achieved complete healing at the end of the intervention period versus 0 in the control group (p= 0.043). Also, the intervention group showed superiority in terms of the number of ulcers with at least 80% healing of their surface [10 (66,7%) vs. 2 (13,3%), p=0,008], the absolute surface reduction [1,5 (0,7, 5,2) vs. 0,6 (0,3, 1,0), p=0,026] and the percentage of surface reduction [94 (67,100) vs. 40 (26,75), p=0,001] at the end of the intervention period. Furthermore, significantly more ulcers in the intervention group achieved at least 50% healing at the 4th week of the study [9 (64,3%) 2 vs. (14,3%) p=0,018.] Eight (50%) patients in the intervention group achieved complete healing at the final visit versus 2 (13,3 %) in the control group (p= 0,054). The adverse effects (infections and amputations) were similar between the 2 groups. As far as the immunohistochemical analyses are concerned, the expression levels of CD163, COL31A and VEGFR2 were greater in the intervention in comparison with the control group. Conclusions: The data from the present study suggest that the adjunction of RGTA technology in the management of diabetic foot ulcers is a safe practice that could promote wound healing. More evidence from larger trials is needed to further support these results.

Εισαγωγή: Τα διαβητικά έλκη των κάτω άκρων συνιστούν μια σοβαρή επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη και η διαχείρισή τους στην κλινική πράξη συχνά αποτελεί πρόκληση. Η τεχνολογία ReGenerating Tissue Agents (RGTA) αποτελεί μια καινοτόμο προσέγγιση στον τομέα της αναγεννητικής ιατρικής που δρα ως μιμητικό της θειικής ηπαράνης επηρεάζοντας θετικά την επούλωση. Τα κλινικά δεδομένα από τη χρήση των μορίων RGTA σε ασθενείς με διαβητικά έλκη είναι ελάχιστα.Ερευνητική υπόθεση:Η ερευνητική υπόθεση είναι ότι η προσθήκη της τεχνολογίας RGTA στην καθιερωμένη θεραπεία των χρόνιων διαβητικών ελκών μπορεί να προάγει την επούλωση. Για το σκοπό αυτό, διεξήχθη μια ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη.Υλικό και μέθοδοι: Ασθενείς με διαβήτη και χρόνια, ανθεκτικά στην επούλωση, νευροϊσχαιμικά έλκη τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 στην ομάδα ελέγχου, που έλαβε την καθιερωμένη θεραπεία των ελκών (χειρουργικό καθαρισμό, επίδεση με γάζα, αποφόρτιση), και στην ομάδα παρέμβασης. Στους ασθενείς της ομάδας παρέμβασης, επιπλέον της καθιερωμένης θεραπείας, εφαρμόστηκε RGTA σε μορφή εκνεφώματος 2 φορές την εβδομάδα. Η διάρκεια της παρέμβασης ήταν 12 εβδομάδες και μετά ακολουθούσε η περίοδος παρακολούθησης, διάρκειας 4 εβδομάδων. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η πλήρης επούλωση των ελκών στο τέλος της περιόδου παρέμβασης. Βιοψίες από τα όρια των ελκών ελήφθησαν από ένα δείγμα ασθενών κατά την ένταξη, στις 6 και στις 12 εβδομάδες. Στις βιοψίες έγινε ιστολογική και ανοσοϊστοχημική ανάλυση έναντι των δεικτών CD64 (M1 μακροφάγα), CD163 (M2 μακροφάγα), VEGFR2 (υποδοχέας 2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), COL1A1 (ίνες κολλαγόνου τύπου Ι), COL3A1 (ίνες κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ), Ki67 (δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού) και βιμεντίνης (δείκτης πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών). Αποτελέσματα: Τριάντα ένα ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη (16 στην ομάδα παρέμβασης και 15 στην ομάδα ελέγχου). Οι 2 ομάδες δεν διαφέραν μεταξύ τους ως προς τα δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των ασθενών, ούτε ως προς τα χαρακτηριστικά των ελκών κατά την ένταξη στη μελέτη. Πέντε (31.2%) ασθενείς στην ομάδα παρέμβασης έναντι 0 στην ομάδα ελέγχου είχαν πλήρη επούλωση του έλκους στο τέλος της περιόδου παρέμβασης. Επίσης, η ομάδα παρέμβασης ήταν ανώτερη συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου ως προς τον αριθμό των ελκών με τουλάχιστον 80% επούλωση της επιφάνειας τους [10 (66,7%) έναντι. 2 (13,3%), p=0,008], την απόλυτη μείωση της επιφάνειας του έλκους [1,5 (0,7, 5,2) έναντι 0,6 (0,3, 1,0), p=0,026] και το ποσοστό μείωσης της επιφάνειας του έλκους [94 (67,100) έναντι. 40 (26,75), p=0,001], στο τέλος της περιόδου παρέμβασης. Ακόμη, περισσότεροι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης είχαν επούλωση τουλάχιστον 50% της επιφάνειας του έλκους μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας. Οχτώ (50%) ασθενείς της ομάδας παρέμβασης έναντι 2 (13.3%) της ομάδας ελέγχου είχαν πλήρη επούλωση του έλκους στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (p=0.054). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (λοιμώξεις, ακρωτηριασμοί) ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων. Από τις ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις, προέκυψε αυξημένη έκφραση των δεικτών CD163, COL31A και VEGFR2 στην ομάδα παρέμβασης έναντι της ομάδας ελέγχου. Συμπέρασμα: Από τα δεδομένα της παρούσας μελέτης προκύπτει ότι η προσθήκη της τεχνολογίας RGTA στην καθιερωμένη θεραπεία των διαβητικών ελκών είναι μια ασφαλής πρακτική που μπορεί να επηρεάσει θετικά την επούλωση. Περισσότερα δεδομένα από μεγαλύτερες μελέτες που θα ενισχύσουν αυτή τη θέση είναι απαραίτητα.