Μία μελέτη συσχετισμού συννοσηροτήτων ενηλίκων μη ανοσοκατασταλμένων σθενών, λανθάνουσας φυματίωσης και επιπέδων ιντερφερόνης- γάμμα στον όρο των ασθενών

Abstract

Introduction: The prevalence of latent tuberculosis increases with age. Interferon-gamma release assay (IGRA) is a T- cell based assay, widely used for the detection of latent tuberculosis. Additionally, BCG vaccination in children protects against heterologous infections and improves survival independently of tuberculosis prevention. The purpose of this thesis was to assess the prevalence of latent tuberculosis, investigate the correlation of comorbidities, latent tuberculosis, and serum interferon-gamma levels in participants, and evaluate whether BCG vaccination would provide protection against heterologous infections in the elderly and also against COVID-19. Methods: In a non-interventional, observational study, 336 patients aged 65 years or older, non-immunosuppressed, and with no history of active tuberculosis, underwent IGRA to identify latent tuberculosis. Among the two groups that emerged, with and without latent tuberculosis, a comparison of their basic characteristics and the levels of interferon-gamma produced was made. Subsequently, in a double-blind, randomized study, 198 non-immunosuppressed patients aged 65 years or older were randomized (1:1) to be vaccinated with BCG or a placebo upon hospital discharge and were followed for 12 months. The primary endpoint was the difference in time to the first infection after hospital discharge between the two study groups. Finally, in a double-blind, multicenter study, 301 participants aged 50 years or older were randomized (1:1) to be vaccinated with BCG or a placebo. The primary endpoint was the incidence of all possible/probable/definite COVID-19 cases at 90 days. Results: In the first study, 130 participants (38.7%) had latent tuberculosis, and 206 participants (61.3%) did not. Multivariate regression analysis showed that female sex [odds ratio (OR) 0.45; 95% confidence interval(CI) 0.28-0.72; p= 0.001], chronic heart failure (OR 0.41; 95% CI 0.22-0.77; p= 0.005), and a history of any surgical procedure (OR 0.55; 95% CI 0.33-0.92; p= 0.022) were independently associated with a reduced likelihood of a positive IGRA test. A Charlson’s comorbidity index score greater than 3 was associated with increased odds of a positive IGRA test (OR 3.06; 95% CI 1.46-6.40; p= 0.003). In the interim analysis of the second study, BCG vaccination increased the time to the first infection (median duration 16 weeks compared to 11 weeks after placebo vaccination). The incidence of new infections was 42.3% after placebo vaccination and 25.0% after BCG vaccination [hazard ratio (HR) 0.55; 95% CI 0.31-0.97, p= 0.039]. The incidence of respiratory infections of probable viral origin was 4.2% in the BCG group versus 17.9% in the placebo group (HR 0.2; 95% CI 0.06-0.72, p= 0.013). In the third study, the BCG group had a 68% relative reduction in the risk of COVID-19, using clinical and/or laboratory criteria, compared to the placebo group at 6 months of follow-up (OR 0.32; 95% CI 0.13-0.79, p= 0.014).Conclusions: Female sex, chronic heart failure, and a history of major surgery are associated with a negative IGRA test result, while a Charlson’s comorbidity index score greater than 3 is associated with a positive IGRA test result. BCG vaccination is safe and can protect the elderly from heterologous infections. In the case of COVID-19, BCG vaccination did not reduce the risk of disease at 3 months, but reduced the risk at 6 months.

Εισαγωγή: Ο επιπολασμός της λανθάνουσας φυματίωσης αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας. Η δοκιμασία απελευθέρωσης ιντερφερόνης– γάμμα (IGRA) είναι μια μέθοδος που βασίζεται στη λειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων και χρησιμοποιείται ευρέως για τη διάγνωση της λανθάνουσας φυματίωσης. Επιπλέον, ο εμβολιασμός με BCG σε παιδιά παρέχει ετερόλογη προστασία έναντι λοιμώξεων και βελτιώνει την επιβίωσή τους ανεξάρτητα από την πρόληψη της φυματίωσης. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να εκτιμηθεί ο επιπολασμός της λανθάνουσας φυματίωσης, να διερευνηθεί ο συσχετισμός των συννοσηροτήτων, της λανθάνουσας φυματίωσης και των επιπέδων ιντερφερόνης- γάμμα στον ορό των συμμετεχόντων και να αξιολογηθεί κατά πόσο ο εμβολιασμός με BCG θα παρείχε προστασία έναντι ετερόλογων λοιμώξεων σε ηλικιωμένους και επιπλέον έναντι της COVID-19. Μέθοδοι: Σε μια μη παρεμβατική, μελέτη παρατήρησης, σε 336 ασθενείς ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης των 65 ετών, μη ανοσκατασταλμένοι και χωρίς ιστορικό φυματίωσης διενεργήθηκε δοκιμασία IGRA για τη διάγνωση της λανθάνουσας φυματίωσης. Ανάμεσα στις δυο ομάδες που προέκυψαν, με λανθάνουσα και χωρίς λανθάνουσα φυματίωση έγινε σύγκριση των βασικών χαρακτηριστικών τους και των επίπεδων ιντερφερόνης- γάμμα που παρήγαγαν. Ακολούθως, σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, 198 ασθενείς ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης των 65 ετών, μη ανοσοκατασταλμένοι, τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να εμβολιαστούν με BCG ή εικονικό φάρμακο κατά την έξοδο τους από την παθολογική κλινική και παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η διαφορά στο χρονικό διάστημα μέχρι την πρώτη λοίμωξη μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο μεταξύ των δύο ομάδων μελέτης. Τέλος, σε μια διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη, 301 συμμετέχοντες ηλικίας ίσης ή μεγαλύτερης των 50 ετών τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να εμβολιαστούν με BCG ή εικονικό φάρμακο. Ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο ορίστηκε η επίπτωση όλων των περιπτώσεων πιθανής/ ενδεχόμενης/ βέβαιης COVID-19 στις 90 μέρες. Αποτελέσματα: Στην πρώτη μελέτη οι 130 συμμετέχοντες (38,7%) είχαν λανθάνουσα φυματίωση και 206 συμμετέχοντες (61,3%) δεν είχαν λανθάνουσα φυματίωση. Η πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι το θήλυ φύλο [λόγος συμπληρωματικών πιθανοτήτων (OR) 0,45; 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) 0,28-0,72; p= 0,001], η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (OR 0,41; 95% ΔΕ 0,22-0,77; p= 0,005) και το ιστορικό χειρουργικής επέμβασης (OR 0,55; 95% ΔΕ 0,33-0,92; p= 0,022) είχαν ανεξάρτητη συσχέτιση με μειωμένη πιθανότητα για θετική δοκιμασία IGRA. Τιμή του δείκτη συννοσηροτήτων του Charlson μεγαλύτερη από 3 συσχετίστηκε με αυξημένες πιθανότητες για θετική δοκιμασία IGRA (OR 3,06; 95% ΔΕ 1,46-6,40; p= 0,003). Στην ενδιάμεση ανάλυση της δεύτερης μελέτης, ο εμβολιασμός με BCG αύξησε τη χρονική διάρκεια μέχρι την εμφάνιση της πρώτης λοίμωξης (διάμεση διάρκεια 16 εβδομάδες έναντι 11 εβδομάδων μετά τον εμβολιασμό με εικονικό φάρμακο). Η επίπτωση νέων λοιμώξεων ήταν 42,3% μετά τον εμβολιασμό με εικονικό φάρμακο και 25,0% μετά τον εμβολισμό με BCG [αναλογικός κίνδυνος (HR) 0,55; 95% ΔΕ 0,31-0,97, p= 0.039]. Η επίπτωση λοιμώξεων αναπνευστικού πιθανά ιικής αιτιολογίας ήταν 4,2% στην ομάδα του BCG έναντι 17,9% στην την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (HR 0,21; 95% ΔΕ 0,06-0,72, p= 0.013). Στην τρίτη μελέτη, η ομάδα του BCG είχε 68% σχετική μείωση του κινδύνου για COVID-19, χρησιμοποιώντας κλινικά ή/ και εργαστηριακά κριτήρια συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά την 6 μηνών παρακολούθηση (OR 0,32; 95% ΔΕ 0,13-0.79, p= 0.014). Συμπεράσματα: Το θήλυ φύλο, η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και το ιστορικό χειρουργικής επέμβασης σχετίζονται με αρνητικό αποτέλεσμα της δοκιμασίας IGRA ενώ τιμή του δείκτη συννοσηροτήτων του Charlson μεγαλύτερη του 3 σχετίζεται με θετικό αποτέλεσμα της δοκιμασίας IGRA. Ο εμβολισμός με BCG είναι ασφαλής και μπορεί να προστατέψει τους ηλικιωμένους από ετερόλογες λοιμώξεις. Στην περίπτωση της COVID-19 ο εμβολισμός με BCG δεν μείωσε τον κίνδυνο νόσησης στους 3 μήνες αλλά μείωσε τον κίνδυνο νόσησης στους 6 μήνες μετά τον εμβολιασμό με BCG.