Delineating the functional links between DNA damage and metabolic reprogramming in animal models with inborn defects in Nucleotide Excision Repair

Abstract

DNA is neither disposable nor recyclable and must be repaired when damaged. In order to meet this challenge, mammalian cells have evolved DNA repair systems to remove DNA lesions and restore their DNA back to its native form. Nucleotide excision repair (NER) is an evolutionarily conserved mechanism among others aimed to counteract these alterations. Studies in our laboratory in mice carrying inborn defects in NER revealed multiple functional links between DNA damage and metabolic reprogramming. As such in the present study an effort was made in order to delineate these underlying functional links. The approach was primarily conducted from a bioinformatics perspective. Comprehensive findings are presented in terms of the intricate role of DNA damage in inducing cytoplasmic alterations which include P-body dynamics as well as the subsequent effects that DNA damage bears on distant cells through the secretion of exosomes.

Το DNA είναι ένα πολύτιμο μόριο που δεν μπορεί να αντικατασταθεί ή να ανακυκλωθεί, και η επιδιόρθωσή του όταν υφίσταται βλάβες είναι απαραίτητη. Για τον λογο αυτό τα κύτταρα των θηλαστικών έχουν εξελίξει εξειδικευμένα συστήματα, όπως ο επιδιορθωτικός μηχανισμός νουκλεοτιδίων (NER), για την αποκατάσταση των βλαβών και την επαναφορά του DNA στην αρχική του κατάσταση. Μελέτες στο εργαστήριό μας σε ποντίκια με γενετικές ελλείψεις στον NER αποκάλυψαν σημαντικές λειτουργικές συνδέσεις μεταξύ της βλάβης του DNA και του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού. Στην παρούσα μελέτη, εστιάσαμε στη διερεύνηση αυτών των συνδέσεων μέσα από τη χρήση βιοπληροφορικών εργαλείων. Τα ευρήματά μας αναδεικνύουν τον περίπλοκο ρόλο της βλάβης του DNA στις κυτταροπλασματικές μεταβολές, εστιάζοντας κυρίως στην δυναμική των P-bodies καθώς και στην έκκριση εξωσωμάτων.