Ανάπτυξη μικροβελόνων για διαδερμική χορήγηση φαρμάκων που δρουν στο νευρικό σύστημα με την τεχνολογία της τρισδιάστατης εκτύπωσης

Abstract

The ever-increasing need of patients for personalized treatment has led to continuous research into new and innovative pharmaceutical formulations that can be administered by alternative routes of delivery. For this reason, alternative routes such as buccal, nasal and transdermal routes have been proposed. The transdermal route is the administration of drugs through the skin. This route of administration has several advantages as the skin is one of the largest organs in the body, it has a very large surface area and the active pharmaceutical ingredients (APIs) avoid the first-pass effect from the liver. There are already commercial formulations intended for the skin, but the major disadvantage of the skin is its outermost layer - the stratum corneum - which is the main barrier to the absorption of active substances. Many ways have been proposed to increase the absorption through the skin. One of them is the use of microneedles. This is an innovative, non-invasive delivery system consisting of very small needles that have the ability to penetrate the stratum corneum and release the drug into the epidermis. In this way, the stratum corneum is bypassed and the absorption of the drugs is greatly increased. The need for personalized transdermal treatment with microneedles led to their three-dimensional (3D printed) development. In the present study, microneedles were developed for transdermal delivery of drugs acting on the nervous system and prescribed in cases of patients suffering from dementia. Dementia is the most common symptom of Alzheimer's disease and leads to a decrease in the cognitive abilities of the individual. 3D printing has been combined with other cutting-edge technologies to produce innovative microneedle arrays. In this thesis, 4 types of needles were developed. In the first study, coated microneedles with PLGA particles containing two active substances, rivastigmine and N-acetylcysteine, were developed. Electrospraying was applied to produce the particles, and the arrays were printed using Digital Light Processing (DLP) technology. In the second study, coated microneedles were developed by combining two 3D printing techniques, DLP and Semi solid extrusion. The two techniques were perfectly combined and produced microneedles in a safe, fast and reliable way. Donepezil, the active substance incorporated in the study was formulated with a polymer, demonstrating a controlled release behavior. In the third study, 3D printing was applied as an indirect method. It was used to print microneedles which then served as templates for the fabrication of negatives, which acted as molds for casting. A novel technique, Vacuum Compression Molding, was also used for casting, in which microneedles were made from rivastigmine and a polymer. The process was fast and did not require the preparation of aqueous solutions, which is extremely useful for insoluble substances. Finally, a liquid resin was prepared in the laboratory from macromonomers and hydrogel microneedles were printed, which release the drug through water adsorption. Therefore, this thesis, combined 3D printing with different techniques and was able to develop microneedles with different characteristics.

Η συνεχώς αυξανόμενη ανάγκη των ασθενών για εξατομικευμένη θεραπεία έχει οδηγήσει στην συνεχόμενη έρευνα νέων και καινοτόμων φαρμακομορφών που θα μπορούν να χορηγηθούν και από εναλλακτικές οδούς χορήγησης. Για αυτό τον λόγο έχουν προταθεί εναλλακτικές οδοί, όπως η παρειακή, η ρινική και η διαδερμική οδός. Η διαδερμική οδός είναι η χορήγηση φαρμάκων μέσω του δέρματος. Αυτή η χορήγηση έχει αρκετά πλεονεκτήματα καθώς το δέρμα αποτελεί ένα από τα μεγαλύτερα όργανα του σώματος, έχει πολύ μεγάλη επιφάνεια και κατά την διαδερμική χορήγηση αποφεύγεται το φαινόμενο πρώτης διόδου από το ήπαρ. Υπάρχουν ήδη εμπορικά σκευάσματα που προορίζονται για το δέρμα, ωστόσο το μεγάλο μειονέκτημα του δέρματος, είναι η εξωτερική του στιβάδα – η κεράτινη στιβάδα – η οποία αποτελεί τον βασικό φραγμό για την απορρόφηση των δραστικών ουσιών. Πολλοί τρόποι έχουν προταθεί για την αύξηση της απορρόφησης μέσω του δέρματος. Ένας από αυτούς είναι η χρήση μικροβελόνων. Πρόκειται για ένα καινοτόμο σύστημα χορήγησης, μη επεμβατικό, το οποίο αποτελείται από πολύ μικρές βελόνες που έχουν την ικανότητα να διαπερνούν την κεράτινη στιβάδα και να απελευθερώνουν το φάρμακο μέσα στην επιδερμίδα. Με αυτό τον τρόπο, η κεράτινη στιβάδα παρακάμπτεται και η απορρόφηση των φαρμάκων αυξάνεται σε μεγάλο βαθμό. Η ανάγκη λοιπόν για εξατομικευμένη διαδερμική θεραπεία με μικροβελόνες, οδήγησε στην τρισδιάστατη ανάπτυξή τους. Στην παρούσα μελέτη αναπτύχθηκαν μικροβελόνες για διαδερμική χορήγηση φαρμάκων που δρουν στο νευρικό σύστημα και συνταγογραφούνται σε περιπτώσεις ασθενών με άνοια. Η άνοια είναι το πιο κοινό σύμπτωμα της νόσου Alzheimer και οδηγεί σε μείωση των γνωστικών ικανοτήτων του ατόμου. Η τρισδιάστατη εκτύπωση συνδυάστηκε και με άλλες τεχνολογίες αιχμής για την παραγωγή καινοτόμων επιθεμάτων μικροβελόνων. Στην παρούσα διατριβή αναπτύχθηκαν 4 είδους βελόνες. Στην πρώτη μελέτη αναπτύχθηκαν επικαλυμμένες μικροβελόνες με σωματίδια PLGA, τα οποία περιείχαν δύο δραστικές ουσίες, την ριβαστιγμίνη και την Ν-ακετυλοκυστεΐνη. Για την παραγωγή των σωματιδίων εφαρμόστηκε ο ηλεκτροψεκασμός, ενώ οι συστοιχίες εκτυπώθηκαν με την τεχνολογία της Ψηφιακής Επεξεργασίας Φωτός (Digital Light Processing, DLP). Στη δεύτερη μελέτη αναπτύχθηκαν επικαλυμμένες μικροβελόνες με τον συνδυασμό δύο τεχνικών τρισδιάστατης εκτύπωσης, την DLP και εξώθηση ημι-στερεών (Semi solid extrusion). Οι δύο τεχνικές συνδυάστηκαν άψογα και παρήγαγαν μικροβελόνες με ασφαλή, γρήγορο και αξιόπιστο τρόπο. Η δραστική ουσία που ενσωματώθηκε ήταν η δονεπεζίλη, η οποία μορφοποιήθηκε μαζί με ένα πολυμερές, επιδεικνύοντας ελεγχόμενη αποδέσμευση. Στη τρίτη μελέτη η τρισδιάστατη εκτύπωση εφαρμόστηκε ως έμμεση τεχνική. Χρησιμοποιήθηκε για την εκτύπωση μικροβελόνων τα οποία στην συνέχεια χρησίμευσαν ως πρότυπα για την κατασκευή αρνητικών, τα οποία λειτούργησαν ως μήτρες για χύτευση. Για την χύτευση εφαρμόστηκε επίσης μια καινοτόμος τεχνική, η χύτευση υπό κενό, στην οποία κατασκευάστηκαν μικροβελόνες από ριβαστιγμίνη και ένα πολυμερές. Η διαδικασία ήταν γρήγορη και δεν απαιτούσε την προετοιμασία υδατικών διαλυμάτων, κάτι το οποίο είναι εξαιρετικά χρήσιμο για δυσδιάλυτες ουσίες. Τέλος, παρασκευάστηκε στο εργαστήριο υγρή ρητίνη από μακρο-μονομερή (macro-monomers) και εκτυπώθηκαν μικροβελόνες υδρογέλης, οι οποίες απελευθερώνουν το φάρμακο μέσω της προσρόφησης νερού. Επομένως, η παρούσα διατριβή, συνδύασε την τρισδιάστατη εκτύπωση με διαφορετικές τεχνικές και μπόρεσε να αναπτύξει μικροβελόνες με διαφορετικά χαρακτηριστικά.