Efficacy and safety of mydriatic microdrops compared with standard drops for retinopathy of prematurity screening

Abstract

Background: Mydriatic regimens used in retinopathy of prematurity (ROP) screening vary considerably and are usually unnecessarily overdosed, thus subjecting this fragile population to a higher risk of systemic complications. The reduction of mydriatic drop volume has emerged as a promising administration technique for achieving adequate mydriasis while minimizing systemic adverse events (AE).Aims: To examine whether microdrops (6.5 μl) of phenylephrine 1.67% and tropicamide 0.33% are non-inferior to standard drops (28-34 μl) regarding mydriatic efficacy at 45minutes (T45) (primary outcome), T90 and T120 (secondary outcomes). The occurrence of systemic AE and systemic absorption of phenylephrine were additional secondary outcomes. Methods: A double-masked non-inferiority crossover randomized controlled trial was conducted from September 2021–January 2023, at a tertiary center in Northern Greece. Eligible preterm infants received either standard drops, administered through the commercially available plastic multidose dropper bottle, or microdrops, administered via a micropipette, (1-drop, 3-doses, 5-minute-interval) at a random allocation sequence (S/M and M/S group) with sufficient washout period. The horizontal pupil diameter in either eye was measured by a masked observer using a customized ruler in 0.5 mm increments at T45, T90, T120. Mixed-effects linear regression models were developed, and the 95% confidence interval (CI) approach was used for assessing non-inferiority, after Bonferroni multiplicity adjustment. The pre-defined non-inferiority margin was -0.4 mm. Heart rate, oxygen saturation, blood pressure measurements at T45, T90, T120, 24-hour hypertensive episodes, 48-hour systemic AE were assessed. Sparse whole blood samples were analyzed using Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography – tandem mass spectrometry (HILIC–MS/MS) for determining phenylephrine blood concentration at nine time points within 3-hours from mydriasis. Pooled pharmacokinetic parameters were calculated based on a mathematical model developed. Results: Ninety-seven infants underwent ROP screening during our study period. Fourteen were excluded. Eighty-three were randomized (42 in S/M, 41 in M/S group). Mean gestational age was 29.7 weeks, mean birth weight was 1277 grams. Mean (standard deviation) pupil diameter was 6.17 (0.39) mm and 6.05 (0.39) mm at T45, 6.09 (0.54) mm and 6.06 (0.54) mm at T90, 5.73 (0.63) mm and 5.76 (0.63) mm at T120, after microdrops and standard drops, respectively (Bonferroni corrected 95%CI at T45: 0.01, 0.23; T90: -0.10, 0.17; T120: -0.18, 0.14). Based on the Bonferroni corrected 95%CI, microdrops were shown to be superior regarding mydriatic efficacy at T45, and non-inferior regarding mydriatic efficacy at T90 and T120, compared with standard drops. Lower levels of oxygen saturation at T45, T90, and higher percentage of 24-hour hypertensive episodes were observed after standard drops (p < 0.05). A one compartment model with first order absorption best described the data. Phenylephrine’s half-life was 53 minutes, apparent volume of distribution of microdrops was 31.8L, relative bioavailability of standard drops compared to microdrops was 16%, first order absorption rate constant was 0.03 min-1 for microdrops and 0.064 min-1 for standard drops. Conclusions: Non-inferiority of microdrops compared with standard drops of a diluted mixture regarding mydriatic efficacy at T45, T90, T120 was established, and fewer systemic AE after microdrops were shown. This is the first study determining the pharmacokinetic profile of phenylephrine eyedrops in preterm infants.

Εισαγωγή: Η χορήγηση μυδριατικών κολλυρίων σε πρόωρα νεογνά που υπόκεινται στον προληπτικό οφθαλμολογικό έλεγχο (screening) ανίχνευσης της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότηατς σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συστηματικών επιπλοκών. Η μείωση του όγκου της ενσταλαζόμενης σταγόνας έχει θεωρηθεί μια πολλά υποσχόμενη τεχνική για την επίτευξη επαρκούς μυδρίασης, ελαχιστοποιώντας τις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ). Σκοπός: Να εξεταστεί η υπόθεση ότι οι μικροσταγόνες (6.5 μl) φαινυλεφρίνης 1.67% και τροπικαμίδης 0.33% δεν είναι κατώτερες από τις κλασικές σταγόνες (28-34 μl) όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της μυδρίασης στα 45 λεπτά (T45) (πρωτεύουσα έκβαση), T90 και T120 (δευτερεύουσες εκβάσεις). Η εμφάνιση συστηματικών ΑΕ και η συστηματική απορρόφηση της φαινυλεφρίνης αποτελούσαν επιπρόσθετες δευτερεύουσες εκβάσεις. Μέθοδοι: Μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη κλινική μελέτη μη κατωτερότητας διεξήχθη από τον Σεπτέμβριο 2021 έως τον Ιανουάριο 2023, σε τριτοβάθμιο κέντρο στη Βόρεια Ελλάδα. Τα επιλέξιμα πρόωρα νεογνά έλαβαν με τυχαία διασταυρούμενη κατανομή, είτε κλασικές σταγόνες, χορηγούμενες από το εμπορικά διαθέσιμο φιαλίδιο μυδριατικού κολλυρίου, είτε μικροσταγόνες, χορηγούμενες μέσω μικροπιπέτας, σε δύο προγραμματισμένους ελέγχους, με επαρκή περίοδο έκπλυσης. Η οριζόντια διάμετρος της κόρης σε κάθε οφθαλμό μετρήθηκε από έναν τυφλό παρατηρητή χρησιμοποιώντας έναν αυτοσχέδιο χάρακα με προσαυξήσεις 0.5 mm, στα στιγμιότυπα T45, T90, T120. Αναπτύχθηκαν μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης μικτών επιδράσεων και χρησιμοποιήθηκε το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) για την αξιολόγηση της μη κατωτερότητας, μετά την διόρθωση πολλαπλασιαστικότητας κατά Bonferroni. Το προκαθορισμένο αποδεκτό όριο μη κατωτερότητας ήταν -0.4 mm. Εκτιμήθηκαν οι καρδιακοί παλμοί, ο κορεσμός οξυγόνου, η αρτηριακή πίεση στα στιγμιότυπα Τ45, Τ90, Τ120, τα υπερτασικά επεισόδια το πρώτο 24ωρο, και οι 48ωρες συστηματικές ΑΕ. Δείγματα περιφερικού ολικού αίματος αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας Υγρή Χρωματογραφία Υδρόφιλων Αλληλεπιδράσεων συζευγμένη με Φασματομετρία Μάζας (HILIC–MS/MS) για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης φαινυλεφρίνης σε εννέα χρονικά στιγμιότυπα εντός τριών ωρών από την ενστάλαξη. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν με βάση ένα μαθηματικό μοντέλο που αναπτύχθηκε. Αποτελέσματα: Ενενήντα επτά νεογνά υποβλήθηκαν σε screening κατά την περίοδο της μελέτης. Δεκατέσσερα αποκλείστηκαν. Ογδόντα τρία τυχαιοποιήθηκαν (42 στην ομάδα S/M, 41 στην ομάδα M/S). Η μέση διάρκεια κύησης ήταν οι 29.7 εβδομάδες, το μέσο βάρος γέννησης ήταν 1277 γραμμάρια. Η μέση διάμετρος της κόρης (τυπική απόκλιση) ήταν 6.17(0.39) mm και 6.05(0.39) mm στο T45, 6.09(0.54) mm και 6.06(0.54) mm στο T90, 5.73(0.63) mm και 5.76(0.63) mm στο T120, μετά από μικροσταγόνες και κλασικές σταγόνες, αντίστοιχα (διορθωμένο κατά Bonferroni 95%ΔΕ στο T45: 0.01, 0.23; T90: -0.10, 0.17; T120: -0.18, 0.14). Με βάση το διορθωμένο 95% ΔΕ, οι μικροσταγόνες φάνηκε πως υπερέχουν έναντι των κλασικών σταγόνων όσον αφορά την αποτελεσματικότητα της μυδρίασης στο Τ45 και αποδείχθηκαν μη κατώτερες στο Τ90 και Τ120, συγκριτικά με τις κλασικές σταγόνες. Χαμηλότερα επίπεδα κορεσμού οξυγόνου στο T45, T90 και υψηλότερο ποσοστό υπερτασικών επεισοδίων το πρώτο 24ωρο παρατηρήθηκαν μετά από ενστάλαξη κλασικών σταγόνων (p<0,05). Ένα φαρμακοκινητικό μοντέλο ενός διαμερίσματος με απορρόφηση πρώτης τάξης περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ο χρόνος ημιζωής της φαινυλεφρίνης ήταν 53 min ο φαινομενικός όγκος κατανομής των μικροσταγόνων ήταν 31.8L, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα των κλασικών σταγόνων συγκριτικά με τις μικροσταγόνες ήταν 16%, η σταθερά απορρόφησης πρώτης τάξης υπολογίστηκε 0.03min-1 για τις μικροσταγόνες και 0.064min-1 για τις κλασικές σταγόνες. Συμπεράσματα: Διαπιστώθηκε μη κατωτερότητα των μικροσταγόνων συγκριτικά με τις κλασικές σταγόνες ενός αραιωμένου μυδριατικού διαλύματος σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μυδρίασης στα Τ45, Τ90, Τ120, και παρατηρήθηκαν λιγότερες συστηματικές ΑΕ μετά από ενστάλαξη μικροσταγόνων. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που προσδιορίζει το φαρμακοκινητικό προφίλ των οφθαλμικών σταγόνων φαινυλεφρίνης σε πρόωρα νεογνά.