Μεθοδολογίες σύνθεσης βιοδραστικών ενώσεων και μελέτη της αντικαρκινικής δράσης τους και της ανασταλτικής τους δράσης έναντι της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2

Abstract

In this PhD thesis, a photocatalytic protocol for the reaction of N,N-dimethylanilines and N-substituted maleimides was initially studied. In particular, the reaction in question was carried out without the use of metal complexes, instead employing benzaldehyde as a photoinitiator and using simple household lamps as a light source. Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]quinolines resulting from this reaction could be precursors of compounds of pharmacological interest. Histone deacetylases (HDACs) are enzymes capable of deacetylating lysine residues inhibiting the process of transcription. However, their abnormal activity has been associated with various pathological conditions. Mainly, their role in the development and progression of various malignancies is prominent. In this thesis, synthesis of compounds with potential anticancer activity was carried out. Initially, some benzothiazole derivatives were synthesized. A hydroxamic acid was also synthesized, along with a series of N-(2-aminophenyl)-benzamides. Subsequently, the ability of these compounds to inhibit the proliferation of cancer cells was studied. In particular, three cancer cell lines (A549, SF268 and Caco-2) were used in this study. At the end of 2019, a new infectious respiratory disease emerged, the coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). The emergence of SARS-CoV-2 highlighted the need to find effective treatments against COVID-19. In this PhD thesis, inhibitors of the main protease (Mpro) of the virus were synthesized. In more detail, a series of 2-oxoamides was initially synthesized to conduct a structure-activity relationship study against Mpro. Finally, a nitroalkene, as well as some thiazolyl ketones, inhibitors of Mpro, were designed and synthesized.

Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής αρχικά, μελετήθηκε ένα φωτοκαταλυτικό πρωτόκολλο αντίδρασης N,N-διμεθυλοανιλινών και N-υποκατεστημένων μαλεϊμιδίων. Συγκεκριμένα, η εν λόγω αντίδραση πραγματοποιήθηκε χωρίς τη χρήση συμπλόκων μετάλλων, αλλά με χρήση της βενζαλδεΰδης ως φωτοεκκινητή και με απλούς οικιακούς λαμπτήρες ως πηγή ακτινοβόλησης. Οι τετραϋδρο-πυρρολο[3,2-c]κινολίνες που προκύπτουν από την αντίδραση αυτή θα μπορούσαν να αποτελέσουν πρόδρομα μόρια ενώσεων με φαρμακολογικό ενδιαφέρον. Οι αποακετυλάσες των ιστονών (HDACs) είναι ένζυμα που έχουν τη δυνατότητα να αποακετυλιώνουν κατάλοιπα λυσίνης αναστέλλοντας την κυτταρική μεταγραφή. Ωστόσο, μη φυσιολογική δραστηριότητά τους έχει συσχετιστεί με διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Κυριότερα, εξέχων είναι ο ρόλος τους στην ανάπτυξη και την εξέλιξη διαφόρων μορφών καρκίνου. Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε η σύνθεση ενώσεων με πιθανή αντικαρκινική δράση. Αρχικά, συντέθηκαν κάποια βενζοθειαζόλυλο παράγωγα. Συντέθηκαν, ακόμα, ένα υδροξαμικό οξύ, καθώς και μια σειρά N-(2-αμινοφαινυλο)-βενζαμιδίων. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε η μελέτη της ικανότητας των ενώσεων αυτών να αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό καρκινικών κυττάρων. Συγκεκριμένα, στη μελέτη αυτή χρησιμοποιήθηκαν τρεις καρκινικές κυτταρικές σειρές (A549, SF268 και Caco-2). Στα τέλη του 2019 εμφανίστηκε μία νέα λοιμώδης νόσος του αναπνευστικού, η νόσος του κορονοϊού 2019 (coronavirus disease 2019, COVID-19), που προκαλείται από τον κορονοϊό-2 υπεύθυνο για το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2, SARS-CoV-2). Η εμφάνιση του SARS-CoV-2 δημιούργησε την ανάγκη για την ανεύρεση αποτελεσματικών θεραπειών έναντι της νόσου COVID-19. Στα πλαίσια αυτής της διδακτορικής διατριβής συντέθηκαν αναστολείς της κύριας πρωτεάσης (Mpro) του ιού. Συγκεκριμένα, αρχικά, συντέθηκε μια σειρά 2-οξοαμιδίων για τη διενέργεια μιας μελέτης συσχέτισης δομής-δραστικότητάς τους έναντι της Mpro. Τέλος σχεδιάστηκε και πραγματοποιήθηκε η σύνθεση ενός νιτροαλκενίου, καθώς και ορισμένων θειαζόλυλο κετονών, αναστολέων της Mpro.