Integrated approach of involved computational biomarkers towards designing personalized precision medicine protocols for amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) presents a formidable challenge due to its devastating impact and the complexity of its etiology. This comprehensive study delves into the multifaceted nature of ALS, employing a holistic approach that integrates genetic analysis, biomarker discovery, omics technologies, and drug repurposing strategies. By focusing on the genetic landscape of ALS, this research identified crucial variations and mutations in pivotal genes such as SOD1, C9ORF72, TARDBP, and FUS, highlighting the disease's genetic heterogeneity and the necessity for personalized medicine. Biomarker exploration unveiled potential candidates for early diagnosis and monitoring disease progression, emphasizing neurofilaments, inflammatory mediators, and specific miRNAs. Leveraging proteomics and metabolomics, this research unveiled novel insights into molecular alterations associated with ALS, pointing towards innovative therapeutic targets. A significant portion of this study was dedicated to drug repurposing, utilizing machine learning, cheminformatics, and network-based analyses to identify FDA-approved drugs with potential efficacy against ALS, particularly targeting the TDP-43 protein implicated in a majority of cases. This endeavor resulted in the identification of several promising therapeutic agents, offering a quicker path to clinical application. The construction of a drug-target network (DTN) and subsequent functional enrichment analysis provided a deeper understanding of the intricate molecular interplay in ALS and highlighted the complexity of its pathology. This study's findings contribute significantly to our understanding of ALS, offering new perspectives on its genetic and biomolecular mechanisms and presenting a foundation for future therapeutic strategies. By identifying promising drug candidates and elucidating the molecular pathways involved in ALS, this research paves the way for further experimental validation and clinical trials, aiming to transform these insights into effective treatments for ALS.

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) αποτελεί μια τεράστια πρόκληση λόγω των καταστροφικών συνεπειών της και της πολυπλοκότητας της αιτιολογίας της. Αυτή η ολοκληρωμένη μελέτη εμβαθύνει στην πολύπλευρη φύση της ALS, χρησιμοποιώντας μια ολιστική προσέγγιση που ενσωματώνει τη γενετική ανάλυση, την ανακάλυψη βιοδεικτών, τις omics τεχνολογίες και τις στρατηγικές επαναπροσδιορισμού φαρμάκων. Εστιάζοντας στο γενετικό τοπίο της ALS, εντοπίζονται κρίσιμες παραλλαγές και μεταλλάξεις σε κομβικά γονίδια όπως τα SOD1, C9ORF72, TARDBP και FUS, αναδεικνύοντας τη γενετική ετερογένεια της νόσου και την ανάγκη για εξατομικευμένη ιατρική. Η διερεύνηση βιοδεικτών αποκάλυψε πιθανούς υποψήφιους βιοδείκτες για την έγκαιρη διάγνωση και την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου, δίνοντας έμφαση στους νευροϊνίδια, τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές και συγκεκριμένα miRNAs. Αξιοποιώντας την πρωτεομική και τη μεταβολική, αποκαλύφθηκαν νέες γνώσεις σχετικά με τις μοριακές μεταβολές που σχετίζονται με την ALS, υποδεικνύοντας καινοτόμους θεραπευτικούς στόχους. Ένα σημαντικό μέρος αυτής της μελέτης αφιερώθηκε στην επαναπροσδιορισμό φαρμάκων, χρησιμοποιώντας μηχανική μάθηση, χημειοπληροφορική και αναλύσεις βασισμένες σε δίκτυα για τον εντοπισμό εγκεκριμένων από τον FDA φαρμάκων με πιθανή αποτελεσματικότητα κατά της ALS, στοχεύοντας ιδιαίτερα στην πρωτεΐνη TDP-43 που εμπλέκεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Αυτή η προσπάθεια είχε ως αποτέλεσμα στον εντοπισμό πολλών υποσχόμενων θεραπευτικών παραγόντων, προσφέροντας ταχύτερη πορεία προς την κλινική εφαρμογή. Η κατασκευή ενός δικτύου φαρμάκων-στόχων (DTN) και η επακόλουθη ανάλυση λειτουργικού εμπλουτισμού παρείχαν βαθύτερη κατανόηση της περίπλοκης μοριακής αλληλεπίδρασης στην ALS και ανέδειξαν την πολυπλοκότητα της παθολογίας της. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης συμβάλλουν σημαντικά στην κατανόηση της ALS, προσφέροντας νέες προοπτικές για τους γενετικούς και βιομοριακούς μηχανισμούς της και παρουσιάζοντας μια βάση για μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές. Με τον εντοπισμό υποσχόμενων υποψήφιων φαρμάκων και τη διαλεύκανση των μοριακών μονοπατιών που εμπλέκονται στην ALS, η παρούσα έρευνα ανοίγει το δρόμο για περαιτέρω πειραματική επικύρωση και κλινικές δοκιμές, με στόχο τη μετατροπή αυτών των γνώσεων σε αποτελεσματικές θεραπείες για την ALS.